基于Sansalvamide环五肽Caspases酶抑制剂先导物的设计与结构优化

Caspases 是执行细胞凋亡的主要酶类，是天冬氨酸特异性半胱氨酸酶，其过度表达或表达不足与多种疾病相关。在前一基金项目的研究过程中，发现几种 Sansalvamide A 环五肽类似物对caspase-3表现出较强的抑制活性，IC50值为2.3nmol/mL。以环肽为Caspases抑制剂的研究在国际上尚无报道。本项目拟在目前发现的环五肽先导物的的基础上，依据Caspases蛋白酶的作用特点，设计并合成新的包含有天冬氨酸、天冬酰胺、脯氨酸和非天然氨基酸如卤苯丙氨酸、萘丙氨酸、亮氨酸和缬氨酸等氨基酸在内的不同结构的环五肽为先导物，测试不同环肽对Caspases抑制活性。总结和研究活性随氨基酸不同而变化的规律，如构型、芳基、取代基等因素的影响，探究构效关系，筛选更有药用价值的化合物，为开发具有原创性自主知识产权的药物奠定基础。