性腺激素诱导CD4+CD25+调节性T细胞扩增在小鼠妊娠免疫中的作用和机理

在妊娠小鼠体内CD4+CD25+调节性T 细胞发生扩增并在介导母胎免疫耐受方面起重要作用。调节性T 细胞是通过细胞间接触和产生抑制性细胞因子来发挥免疫抑制作用、以调节自身T 细胞为主要功能的T 细胞亚群。已有实验证明，维持妊娠的性激素具有抑制免疫的作用。但性激素能否通过影响调节性T 细胞的数量和功能来实现母胎免疫耐受及其具体机制还不清楚。本课题以本实验室研究成果和国内外最新研究进展为依据，利用未性成熟、卵巢摘除和假孕小鼠模型，主要研究妊娠中期性激素特别是孕激素对CD4+CD25+调节性T 细胞扩增的影响，进一步探明母胎免疫耐受中性激素与调节性T 细胞之间的作用机理。研究结果将有助于加深人们对母胎免疫耐受机制的理解；也会对移植免疫耐受以及自身免疫疾病的发生机制提供理论上的支持，为提高动物胚胎工程的成功率以及生殖避孕带来新的思路和方法。

近年来研究发现，CD4+CD25+Treg细胞在介导母胎耐受起很重要的作用。同时也有研究证明通过药物剂量的雌激素可以增加CD4+CD25+Treg 细胞的数量和功能，从而在一定程度上减轻或消除自身免疫病。再者临床研究发现患自身免疫病的妇女在妊娠期临床症状得到改善。因此，研究妊娠期CD4+CD25+Treg 细胞与性腺激素间的关系对于阐明哺乳动物胚胎附植及妊娠的维持具有重要的意义。为了探讨CD4+CD25+Treg 细胞与性腺激素在妊娠中的调控关系，我们首先检测了妊娠不同时期CD4+CD25+Treg 细胞在不同免疫器官中的动态变化情况，同时也检测了妊娠不同时期雌、孕激素的动态变化情况。研究结果显示CD4+CD25+Treg 细胞在外周血、脾脏、淋巴结等免疫器官中从妊娠早期开始上升，并且持续保持较高水平，直到产后第一天仍未降低，而外周血中的雌激素水平在妊娠4天开始升高至40.4±5.5pg/ml，随后降低，此后保持较低水平，并在妊娠16天又开始升高至妊娠19天(分娩前)达到峰值(68.5±12.1pg/ml)。外周血中的孕酮水平在妊娠1d开始逐渐升高并在妊娠5天达到56.6±4.8ng/ml，但在妊娠7天降低至39.4±8.47ng/ml，此后开始上升并达到一个较高的水平，在妊娠17d时开始迅速降低，在妊娠19天(分娩前)时降低至8.26±1.51ng/ml。基于这些研究结果，我们利用卵巢摘除小鼠及性未成熟小鼠和体外培养实验研究了妊娠期生理水平的雌激素和孕激素和CD4+CD25+Treg 细胞之间的调控关系。研究发现生理水平的雌、孕激素无论在体外或体内都能够诱导CD4+CD25+Treg 细胞数量的增加和Foxp3的表达，并且这种诱导作用是通过其受体所介导的。上述研究结果表明妊娠期水平的性腺激素对诱导体内以及体外CD4+CD25+Treg 细胞的扩增具有重要作用，这提示性腺激素在妊娠中的某些重要的生理作用比如妊娠的建立以及维持有可能是通过诱导CD4+CD25+Treg 细胞扩增来实现的。