IL-6激活JAK2/STAT3信号通路在腹膜透析相关腹膜纤维化中的机制研究

The peritoneal fibrosis related to peritoneal dialysis (PD) caused by long-term PD has become one of the main reasons why the PD patients withdraw of PD. Some study indicated that IL-6 involved in the process of epithelial-mesenchymal transdifferentiation (EMT) of renal tubular epithelial cell through JAK/STAT signaling pathway. IL-6 also directly related to the peritoneal fibrosis. Therefore, our study plan to observe the effect of IL-6 in the proliferation, cell cycle and invasion of human peritoneal mesothelial cell (HPMC). Detect the expression of JAK2, STAT3, EMT-related genes in HPMC. Then we will down-regulated the expression of STAT3 by STAT3 siRNA to investigate the expression of EMT related gene in the process of EMT. After that we will evaluate the expression of JAK2/STAT3 and EMT related genes in vivo. To announce the mechanism of IL-6/JAK2/STAT3 in peritoneal fibrosis related to PD and provide new strategies for prevention and treatment of peritoneal fibrosis.

长期腹膜透析(PD)引起腹膜纤维化已成为PD患者退出的主要原因之一。研究表明，IL-6不仅通过JAK2/STAT3信号通路参与肾小管上皮细胞上皮间质转分化(EMT)过程，IL-6还与腹膜纤维化的发生直接相关。本研究拟通过观察IL-6对体外培养人腹膜间皮细胞(HPMC) 增殖、细胞周期及细胞侵袭能力的影响；检测JAK2、STAT3、EMT相关基因的表达。构建STAT3基因RNAi慢病毒载体， 阻断HPMC中 STAT3基因，观察EMT相关基因的表达变化。体内进一步观察IL-6/JAK2/STAT3信号通路与EMT相关基因在PD患者和PD大鼠腹膜组织的表达。揭示IL-6/JAK2/STAT3信号通路在PD相关腹膜纤维化中的作用，为其疾病的防治提供新的策略。

随着终末期肾脏病(End-stage renal disease, ESRD)患者数量的不断增加，慢性肾功能衰竭的治疗成为全球必须面对和解决的公共健康问题之一。在终末期肾脏病患者的生存所依赖三大肾脏替代治疗(Renal replacement therapy, RRT)中，腹膜透析(Peritoneal dialysis, PD) 由于其相对于其它两种治疗方式具有价格较低、操作简单方便、对血流动力学的影响小、交叉感染率低、可以更好的保护残余肾功能等优点，已成为越来越多ESRD患者首选的RRT方式。. 本研究首先从细胞分子水平研究IL-6与腹膜细胞纤维化的关系，观察IL-6通过JAK2/STAT3信号转导通路参与腹膜细胞的纤维化改变，然后通过阻断STAT3信号通路，探究STAT3信号转导通路对IL-6介导人腹膜间皮细胞EMT的影响。研究发现在细胞水平，IL-6通过JAK2/STAT3信号转导通路参与人腹膜间皮细胞EMT的过程。在体外动物实验中，我们构建5/6肾切除尿毒症PD大鼠模型，分析血液及透出液IL-6浓度的变化与腹膜组织形态学变化及腹膜功能变化之间的关系。观察抑制大鼠STAT3基因后，尿毒症PD大鼠腹膜组织形态学变化及腹膜组织EMT(α-SMA、E-cadhern、VEGF)相关基因的转录和表达，腹膜透析效果。研究发现在体内水平，IL-6可能与腹膜纤维化密切相关，并可以通过阻断STAT3信号通路一定程度上逆转腹膜纤维化。在临床试验中，我们进一步验证了IL-6/JAK2/STAT3信号通路对PD患者腹膜组织EMT相关基因的转录和表达变化。. 本研究分别从体内、体外及临床3个方面研究IL-6通过JAK2/STAT3信号转导通路参与腹膜纤维化的过程，探索腹膜纤维化机制，为延长腹膜透析患者透析时间提供新的治疗思路及科学依据。