血管生成素及其受体信号通路在银屑病发病中的调节机制研究

Psoriasis is a immune-mediated inflammatory skin diseases,its pathogenesis is not clear,treatments for psoriasis are currently insufficency.Angiogenesis is an importent characteristic of psoriasis pathology.Our previous studies showed angiopoietin was highly expressed in psoriasis, suggesting that Ang/Tie-2 receptor pathway may play an important role in pathogenesis of psoriasis.This project will detect the function and the regulation mechanism of Ang/Tie-2 receptor pathway from three aspects: 1.To detect the expression of related factor of Ang/Tie-2 receptor pathway and its downstream MAPK pathway in psoriasis.2.In vitro experiments,exploring the regulation medchanism of Ang/Tie-2 receptor signaling and the downstream MAPK pathway in endothelial cells.3.In vivo experiments,inducing psoriasis lesions in a transgenic mice model,verification the effect of the regulation mechanism of Ang/Tie-2 receptor signal pathway and the downstream MAPK pathway in the pathogenesis of psoriasis.This project may be extremely valuable to define a novel target for the treatment of psoriasis.

银屑病是一种由免疫介导的皮肤炎症性疾病，其发病机制尚不明确，目前临床上缺乏特异、有效的治疗靶点和干预手段。真皮乳头微血管形成是银屑病重要的病理特征之一，我们的前期工作发现：促血管生因子血管生成素(angiopoietin，Ang)的基因多态性及高表达与银屑病的发病密切相关，提示Ang及其Tie-2受体信号通路可能在银屑病的发病中发挥重要作用。本项目拟在前期研究发现基础上，从三方面探讨Ang/Tie-2受体信号通路及其调节机制在银屑病发生发展中的作用：1，大样本检测Ang/Tie-2受体及下游MAPK通路在银屑病患者皮损与血样中的表达；2，体外实验明确内皮细胞中Ang/Tie-2受体信号及其下游MAPK通路的调节机制；3，体内实验构建转基因小鼠模型，诱发银屑病皮损，验证Ang/Tie-2受体信号及其下游通路的调节机制在银屑病发病中的作用；为寻找和开发新的靶向治疗银屑病药物奠定理论基础。

银屑病是一种由免疫介导的皮肤炎症性疾病，其发病机制尚不明确，目前临床上缺乏特异、有效的治疗靶点和干预手段。真皮乳头微血管形成是银屑病重要的病理特征之一，Ang及其Tie-2受体信号通路可能在银屑病的发病中发挥重要作用，miRNAs在银屑病发病机理中发挥的作用被报道得越来越多。本项目完成了足量的实验组和健康对照组的血液和组织样本的收集，并按实验要求对其进行了加工处理，构建了咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型。主要研究内容有：检测了Ang/Tie-2受体及下游MAPK通路、以Ang为靶基因的miRNA在银屑病患者皮损与血样中的表达;验证MiR-876-5p抑制银屑病恶性增殖的调节机制; 探究MiR-205-5p通过靶向作用于Ang-2，VEGFA和BAMBI抑制HUVEC的增殖，迁移和管形成，从而银屑病减少相关的血管生成的机制；研究Ang-Tie2通路在介导IL-23调控银屑病血管生成中的作用及机制；验证硫化氢(H2S)对角质形成细胞增殖和分化的影响及其机制。取得的主要研究成果有：1）JNK、p38、ERK1/2、STAT3、STAT5A/B在寻常型银屑病中表达增高，且STAT5A/B与p38、ERK1/2、JNK、STAT3有正相关性，表明STAT5A/B与MAPK 因子互相作用，可能共同参与银屑病发病机制。2）DUSP1 表达水平降低可能与寻常型银屑病发生发展有关。3）MiR-876-5p通过靶向作用于银屑病中的Ang-1抑制细胞增殖。4）外源性硫化氢通过调节人角质形成细胞的自噬促进细胞增殖和分化。这些研究成果银屑病发病机制的进一步探究、寻找和开发新的靶向治疗银屑病药物奠定理论基础。.