Wnt5a/β-catenin信号通路在寻常型银屑病发病中的作用及机制研究

Psoriasis vulgaris is a common inflammatory skin disease. It is challenge to cure and resist the recurrence. Finding new pathogenesis and therapeutic targets is an important research. Our previous studies have demonstrated that the Wnt5a and β-catenin signaling pathway is involved in the pathogenesis of psoriasis vulgaris. We speculate that the Wnt5a/β-catenin signaling pathway could be a target of psoriasis vulgaris. However, the central role of Wnt5a/β-catenin pathway in the initial inflammatory response and keratinocyte proliferation, differentiation and apoptosis in psoriasis vulgaris has not been addressed before.We aimed to construct silencing and over expressing cell of Wnt5a to study its function in inflammatory and proliferation of psoriasis vulgaris through cells and animal assay. The regulation of VEGF and TNF-α by Wnt5a/β-catenin pathway will be confirmed in cells. The pathway of Wnt5a/β-catenin pathway feedback regulated by VEGF and TNF-α will be explored.We propose that the Wnt5a/β-catenin pathway plays a key role in the onset of psoriasis vulgaris, which will shed light for psoriasis vulgaris therapy.

寻常型银屑病是常见的皮肤炎症性疾病，具体发病机制不清。临床难治愈且易复发，探索新的发病机制及寻找新的治疗靶点是目前研究重点。既往研究及我们前期实验结果提示Wnt5a调控β-catenin信号通路在寻常型银屑病发病中起很重要的作用，且抑制Wnt5a可能有治疗作用。我们推测Wnt5a/β-catenin信号通路在寻常型银屑病炎症反应及角质形成细胞增殖、分化和凋亡过程中起中心调控作用。本课题将在细胞培养及动物实验，利用基因沉默及过表达技术研究Wnt5a/β-catenin/VEGF/TNF-a信号轴在寻常型银屑病中的具体作用机制及治疗阻断靶点。本课题将首次深入研究Wnt5a/β-catenin信号通路在寻常型银屑病初始发病及炎症持续反应中的中心调控作用，为开发针对Wnt5a信号通路治疗银屑病新药提供新的思路。

寻常型银屑病是常见的慢性复发性炎症性疾病，临床表现为境界清楚的红斑，红斑上可见银白色鳞屑。病理上表皮主要表现为角质形成细胞的过度增殖。目前用于治疗银屑病的药物很多，大多可以使临床症状得到一定的缓解和控制，但是有许多病人在很短的时间内就会复发，因此在寻常型银屑病发病机制中存在复杂的分子通路及复杂的致病因素，Wnt5a作为非经典Wnt通路的关键因子，其在细胞增殖，分化及炎症反应过程中起至关重要的作用。在我们前期的研究中发现Wnt5a在银屑病皮损中过度表达。但是其过度表达后对角质形成细胞增殖及下游通路的调控还不是很清楚。我们培养角质形成细胞，利用慢病毒载体，siRNA干扰技术，基因芯片技术，研究Wnt5a通路对角质形成细胞增殖的影响及可能的分子机制。研究结果发现Wnt5a慢病毒成功转染角质形成细胞后，通过基因芯片技术发现其下游关键因子SREK1IP1表达增高，进而设计针对SREK1IP1的慢病毒载体，在SREK1IP1过表达后处于S期的细胞增加，处于G1和G2期的细胞减少，通过分析细胞增殖及克隆也发现，SREK1IP1的慢病毒促进角质形成细胞的增殖和克隆形成能力增强，而进一步的芯片分析发现，SREK1IP1信号通路活化后使其下游因子ERK1/2和CYR61的mRNA和蛋白表达增多。而沉默Wnt5a后通过抑制SREK1IP1和CYR61的表达来使细胞增殖能力减弱。本研究在细胞水平发现Wnt5a/SREK1IP1/CYR61通路对角质形成细胞增殖具有调控作用，及激活后可以促进角质形成细胞的过度增殖，而沉默Wnt5a后可逆转此作用，因此Wnt5a通路可能成为治疗寻常型银屑病的候选靶点。