贫血状态下CD45-TER119+红系前体细胞在CD8+T细胞免疫应答功能缺陷中的作用和机制研究

Anemia will induce immune function deterioration and susceptibility to infection. However, the CD8+T cell immune responses during anemia have been rarely investigated. This project is based on our preliminary achievements and the existing relevant literatures. We speculate that the increased proportion of CD45-TER119+ cells in secondary lymphoid organs (SLOs) inhibits the secretion of chemokines CCL21 and CCL19 from stromal cells, and further interferes with the homing-to-SLOs ability of CD8+T cells.Based on an anemia model, we aim to further clarify whether CD45-TER119+ cells will impact the secretion of CCL19 and CCL21 by stromal cells and whether it will interfere with the homing-to-SLOs ability of CD8+T cells. With the gene chip technique, we will reveal the specific mechanism how CD45-TER119+ cells will affect the secretion of CCL19 and CCL21 from stromal cell of SLOs under the anemic state. This project will help to explore the effect of anemia on the homing-to-SLOs ability of CD8+T cells as well as the molecular mechanism, and to understand the specific causes for the immune function degradation and susceptibility to infection in anemia patients in clinic.

贫血引起机体免疫功能降低，易发感染。但贫血对CD8+T细胞免疫应答的影响尚未见报道。本项目结合以往文献及申请者前期研究结果推测：贫血状态下二级淋巴器官（SLOs）中CD45-TER119+细胞比例升高，抵制基质细胞分泌趋化因子CCL21和CCL19，影响CD8+T细胞向SLOs“归巢”，从而影响其免疫应答水平。这是导致机体免疫应答能力下降，易感染的原因之一。本项目拟在贫血模型基础上，明确CD45-TER119+细胞增多对SLOs基质细胞分泌CCL21和CCL19的影响，以及其对CD8+T细胞“归巢”至SLOs的影响；并且利用全基因组表达谱芯片技术，阐明贫血状态下CD45-TER119+影响SLOs基质细胞分泌CCL21和CCL19的具体分子机制。通过本项目的研究，可以深入阐明贫血影响CD8+T细胞免疫应答的具体机制，从而进一步理解临床贫血病人免疫功能下降，易感染的原因。

贫血引起机体免疫功能降低，易发感染。但贫血对CD8+T细胞免疫应答的影响尚未见报道。本项目结合以往文献及申请者前期研究结果推测：贫血状态下二级淋巴器官（SLOs）中CD71+TER119+细胞比例升高，抵制基质细胞分泌趋化因子CCL21和CCL19，影响CD8+T细胞向SLOs“归巢”，从而影响其免疫应答水平。这是导致机体免疫应答能力下降，易感染的原因之一。本项目在前期工作基础上，在小鼠贫血模型中明确了贫血导致小鼠次级淋巴器官中趋化因子CCL21和CCL19表达水平显著下降，导致T细胞归巢至次级淋巴器官的能力显著下调，从而影响了贫血小鼠的次级淋巴器官中T细胞的免疫应答，并且用EPO阻断抗体，明确了贫血时小鼠体内EPO的增多抑制SLOs中CCL21和CCL19的表达，从而抑制T细胞“归巢”至SLOs；此外我们发现贫血小鼠脾脏中CD71+TER119+的红系前体细胞显著增多，其中CD45+CD71+TER119+的细胞可以通过分泌ROS抑制CD8+T细胞的增殖，而CD45-CD71+TER119+的细胞对CD8+T细胞的增殖无作用。最后我们进一步构建了肿瘤源性贫血的小鼠模型，其中肿瘤源性贫血来源的CD45+CD71+TER119+的红系前体细胞较单纯性贫血来源的细胞分泌更多的ROS，并且抑制CD8+T细胞增殖的作用更强。通过本项目，进一步阐明贫血影响CD8+T细胞免疫应答的具体机制，从而进一步理解临床贫血病人免疫功能下降，易感染的原因。该研究结果发表在Nature Medicine上。且在该项目的资助下，共发表SCI论文4篇，其中带基金标注4篇。