基于逆转癌乙酰化特征的FBP抗胶质瘤分子机制研究

Caner metabolism reprogramming is a core hallmark of cancer and proposed as a central driving force of glioma pathogenesis. However, there is no effective strategy or drug for the intervention of tumor metabolism at present. For the first time, we found that fructose-1,6-bisphosphate (FBP) can kill glioblastoma and other types of cancer cells and its in vivo anti-glioblastoma efficacy is better than that of temozolomide，a gold standard drug for glioblastoma. FBP is able to comprehensively reverse tumor metabolism and expected to become another good example of new uses of old drugs. To date, there are no any kinds of anti-tumor activity substances similar to FBP. This study focuses on the core scientific hypothesis “FBP can eliminate the key role of Ac-CoA acetylated target proteins in regulating tumor metabolism, promoting cancer signaling pathway and oncogenic gene expression”. By using a variety of interdisciplinary technical methods, we will investigate the potential effects and underlying mechanisms of FBP against acetylation of mitochondrial metabolic enzymes, various functional proteins in cytoplasm and nucleus, and compartment distribution and production of Ac-CoA in glioblastoma cells at both cellular and whole body levels. The results of this study will reveal new actions of FBP against cancer metabolism hallmarks, elucidate the unique molecular mechanism of FBP in reversing tumor metabolism, lay the scientific foundation for FBP as a new class of anticancer drugs, and provide new ideas for the development of new types of anticancer drugs through targeting cancer specific metabolism.

肿瘤代谢重编程是癌症的核心特征，被认为是胶质瘤发病机制的中心驱动力。然而，目前国内外尚无有效干预肿瘤代谢的有效策略和药物。我们在国际上首次发现1，6-二磷酸果糖（FBP）对胶质瘤和其它癌细胞具有杀伤作用，其整体抗胶质瘤药效优于治疗胶质瘤国际金标药替莫唑胺，可全面逆转肿瘤特征性代谢，有望成为又一个老药新用的典范。本研究围绕核心科学假说“FBP可消除胶质瘤中乙酰辅酶A乙酰化目标蛋白介导的调节肿瘤特征性代谢、促癌信号通路和促癌基因表达的核心枢纽作用”，在细胞和整体水平，采用多学科交叉的技术方法，研究FBP逆转胶质瘤线粒体代谢酶乙酰化特征、胞浆和核中多种类型功能蛋白乙酰化、Ac-CoA隔室分布与产生的作用及相关作用机制。研究结果可揭示FBP 对抗癌代谢特征的新作用，阐明FBP逆转肿瘤特征代谢的独特分子机制，奠定其作为新类型抗癌药物的科学基础，并为针对癌代谢特征研发新类型抗癌药提供新思路。

代谢重编程不仅直接支持肿瘤细胞的增殖、存活和肿瘤生长，而且对维持肿瘤恶性特征至关重要，也是导致治疗耐药的重要原因。肿瘤细胞处于慢性代谢性氧化应激状态，因此需要通过重编程相关代谢通路包括降低线粒体氧化磷酸化、提高以葡萄糖和以谷氨酰胺为代表的氨基酸作为起始原料, 包括还原型谷胱甘肽(GSH)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和生物大分子合成的能力、提高GSH从GSSG和NADPH从NADP的再生能力，从而实现肿瘤适应性存活和生长。所以，破坏肿瘤代谢特征具有抗肿瘤的作用，并可能产生较现有治疗方法和药物更加安全、有效的治疗效果。本研究在前期研究(国家自然科学基金，编号81274137)发现果糖-1,6-二磷酸(FBP)具有抗胶质瘤活性的基础上，开展了以下3方面的研究：(1) FBP逆转肿瘤特征代谢酶网络及其关键调控信号的作用，以阐明FBP逆转肿瘤代谢特征的机制；(2) 围绕核心科学假说“耗竭胞内NADPH和GSH、同时促进线粒体氧化磷酸化以产生活性氧(ROS)和氧化应激杀伤癌细胞，可产生广谱而强大的抗肿瘤效果”，开展FBP及其复方的抗癌作用和机制研究; (3) FBP以及其复方的整体抗癌药效研究，以明确FBP抗肿瘤的转化应用前景。主要研究发现包括：(1) FBP可快速逆转PKM2四聚体比例，从而逆转代谢特征，切断肿瘤代谢与促癌信号的连接，破坏肿瘤特征代谢酶网络和促癌信号网络，导致可持续的癌细胞胞内氧化应激损伤状态。因此，FBP可选择性杀灭肿瘤细胞。(2) 验证了核心科学假说“耗竭胞内NADPH和GSH、同时促进线粒体氧化磷酸化以产生ROS，可产生广谱而强大的抗肿瘤效果”，不仅进一步确认了FBP杀伤癌细胞的作用机制，而且为后续研发安全高效的新型抗癌药物提供了一种新策略。(3) 揭示了FBP和ABC复方的整体抗癌药效，明确了FBP抗肿瘤的转化应用前景和在预防肿瘤转移方面的应用前景，包括FBP-西格列汀复方治疗胶质母细胞瘤的药效和安全性优于一线化疗药；并构建了破坏肿瘤抗氧化损伤能力的复合靶标和ABC抗癌复方，此复方可显著推迟靶向药物耐药的出现。