氮相邻sp3C-H键不对称官能团化新策略及其应用研究

Asymmetric functionalization of sp3 C-H bond and organocatalysis are two hot area in synthetic frontier. Althought asymmetric functionalization of sp3 C-H bond adjacent to nitrogen could be achieved through asymmetric oxidative cross-dehydrogenative coupling, tertiary amines and chiral metal complexes are commonly employed and the enantioselectivity is unsatisfied. Therefore, this erea needs further exploration. Employing achiral second amines as starting materials and chiral phosphoric acids as catalysts,this project focuses on establishing highly enantioselective asymmetric functionalization of sp3 C-H bond adjacent to the nitrogen of second amines for synthesizing chiral amines with structural diversity through strategies of "in-situ oxidation - asymmetric nucleophilic addition", "in-situ oxidation - asymmetric cycloaddition", and "in-situ oxidation - asymmetric multicomponent reaction".It is a new strategy to realize asymmetric functionalization of sp3 C-H bond adjacent to the nitrogen of second amines.Organocatalysis and sp3 C-H bond activation are combined together and chiral phosphoric acid is used to activate imine generated through in-situ oxiation and to control sebsequent asymmetric reactions. This project will not only broaden the strategy on asymmetric functionalization of sp3 C-H bond, but also widen the method and substrate scope for chiral amine synthesis.It is of significance towards acedemic value and practical application.

sp3 C-H 键不对称官能团化和有机小分子催化是当前有机合成前沿的两大研究热点。不对称氧化交叉脱氢偶联虽可实现氮相邻sp3 C-H 键的不对称官能团化，但该方法通常以叔胺为底物,以手性配体金属络合物为手性诱导且对映选择性不理想。该领域有待进一步研究。本项目拟在手性磷酸的催化和不对称诱导下，以非手性仲胺为原料，研究对其通过"原位氧化--不对称亲核加成"、"原位氧化--不对称环加成"和"原位氧化--不对称多组分反应"来实现仲胺氮相邻sp3 C-H 键高对映选择性地官能团化，并以此来合成结构多样的手性胺。本项目将有机小分子催化和sp3 C-H 键活化有机结合，用手性磷酸来活化原位氧化生成的亚胺并诱导后续不对称反应，是一种新颖的实现仲胺氮相邻sp3 C-H 键不对称官能团化的策略。项目既拓展了sp3 C-H 键不对称官能团化的策略，又拓宽了手性胺合成的方法和底物来源，具有重要学术意义和应用价值

有机小分子催化和sp 3C-H键官能团化（特别是不对称官能团化）是当前有机合成研究的前沿。发展合适的合成策略实现前后相关多步反应的一锅法串联可极大提高合成效率，是有机合成研究的热点。项目研究了一锅法将仲胺原位氧化，并在手性磷酸等的不对称诱导下对原位氧化产物进行后续反应以实现氮相邻sp 3 C-H键的高效官能团化或不对称官能团化。按照研究内容和计划，我们首先研究了“原位氧化——不对称亲核加成”的策略。以取代N-苄基苯胺为原料，IBX为氧化剂，分别以环己酮和2,4-戊二酮为亲核试剂，探索了多种手性磷酸的不对称诱导效果。结果可知：采用该合成策略能够得到亲核加成产物，实现氮相邻sp3 C-H键的官能团化，但是加成产物没有实现立体选择性，有待进一步研究；在“原位氧化——不对称环加成反应”方面，我们研究了以N-（4-甲氧基苄基）苯胺为原料，用手性金属Salen络合物为原位氧化及后续不对称环加成的催化剂与苄氧羰基乙烯进行环加成反应，结果得到了氧化产物亚胺，没有得到环加成产物。用手性磷酸也未能实现不对称环加成反应，有待进一步研究；在“原位氧化——不对称多组分反应”中，我们通过可见光催化Ugi型三组分反应实现了N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉sp3 C-H键的官能团化。另外，通过“异构化——Ugi型反应”的策略实现了无金属，无氧化剂参与的1,2,3,4-四氢异喹啉氮相邻sp3C-H键的官能团化。在此基础上，研究了手性磷酸对上述两类反应的不对称诱导，没有实现立体选择性，其主要原因可能为氧化和不对称诱导的温度不匹配。从所得结果可知：通过对胺进行一锅法原位氧化及后续反应可实现氮相邻sp3C-H键的官能团化。这是一种高效新颖的合成方法，拓宽了氮相邻sp3C-H键官能团化的策略。