记忆性T细胞池中优势表位免疫学特征与亚优势表位优先活化的策略研究

由于CD8+T细胞在抗病毒中发挥着关键性的作用，因而抗病毒的T细胞疫苗研究成为热点，但其有效性有待于进一步提高。尽管研究证明亚优势表位在抗病毒中可起重要作用，但由于T细胞表位间的免疫竞争，使得亚优势表位难以发挥作用，这可能是限制T细胞疫苗有效性的关键性因素。如何在与优势表位并存的情况下，发挥亚优势表位的作用是当前T细胞疫苗研究中面临的重要挑战。本研究拟利用"疫苗免疫－攻毒－保护"的系统模型解析与探索：a.疫苗免疫后形成的T细胞记忆池中不同表位特异性T细胞的特征，尤其关注那些在攻毒后被优先再次激活的T细胞的特征；b.亚优势表位特异性T细胞获得优先活化特征后能否与优势表位竞争；c.探索在优势表位并存的情况下，使亚优势表位同时获得活化优势的策略；d.优势活化的亚优势表位对保护作用的影响。通过解析与探索以上科学问题，为进一步提高抗病毒T细胞疫苗的有效性提供理论基础。

CD8+ T细胞在抗病毒与抗肿瘤免疫中发挥着关键性作用。已有的研究显示，在CD8+ T细胞应答过程中，不同表位特异性T细胞免疫反应强度不同，呈现出一定的免疫优势排序，解析不同表位特异性T细胞的特征及免疫优势形成的原因不仅有助于深入探讨CD8+ T细胞的应答机制，更有助于改进T细胞疫苗设计。.在本研究中，首先对不同表位特异性的T细胞功能亲和力等指标进行了比较，发现优势表位的CD8+T细胞功能亲和力显著高于非优势表位，而同一表位处于不同优势等级时，其特异性T细胞的功能亲和力也不同。表明：表位的优势性与表位本身内在的特性有关（如一级氨基酸序列），同时，其所处的免疫竞争的优势等级也同样相关。表位的优势性可赋予该表位特定的免疫学特征（如高功能亲和力）。随着免疫次数的增加，优势表位与亚优势表位间的免疫应答强度差异也会进一步加剧。 在免疫的动态监测与检测中，我们发现：亚优势表位的CD8+T细胞的功能亲和力可以通过增加免疫次数获得提高，并逐渐获得免疫优势的地位，提示：免疫的优势性与功能亲和力可相互促进，即通过增加亚优势表位与免疫系统接触的次数，可使亚优势表位逐渐提高功能亲和力而转变为优势表位，这一现象在我们小鼠与猴子模型中均得到证实。此外，单纯提高免疫原的剂量可提高免疫应答的强度，但可能削弱免疫应答的质量/功能。这些数据为更好的疫苗设计提供了理论支撑。.我们在小鼠模型中进一步解析了CD8+T细胞功能亲和力的调控机制，发现CD8+ T细胞内源性MyD88介导的信号通路是调控功能亲和力关键，而抗原递呈细胞（APCs）与细胞因子环境等无明显的作用。敲除CD8+T细胞内源性MyD88而保留APC等细胞的MyD88时，可致CD8+T细胞的功能亲和力显著降低，并由此进一步降低免疫应答强度；而敲除APCs及周围细胞中的MyD88、但保留CD8+T细胞内源性MyD88CD时，CD8+T细胞的功能亲和力不受影响。.本项目所产生的数据已经形成5篇文章，1篇发表在Clin Develop Immunol (IF=3.06)、1篇在J Virol（IF=5.07）修稿、1篇在Vaccine修稿（IF=3.49）、2篇在书写之中。