肺癌靶向药物诱导GSDME切割和细胞焦亡的机制与功能研究

For decades, apoptosis has been extensively studied as the predominant form of regulated cell death underlying tumor pathogenesis and therapies. However, cancer-associated defects in apoptosis induction and execution contribute to a significant proportion of treatment failures. Other forms of regulated cell death triggered by pharmacological intervention remain elusive. In the current study, we focused on pyroptosis, investigate the mechanism, reveal its biology functions, and find the interaction between pyroptosis and apoptosis. These studies will expand our understanding of molecular targeted therapies against human cancer, provide a rationale to target GSDME-mediated pyroptosis, and have important implications for developing molecular anti-cancer therapeutics.

在过去的数十年，在肿瘤靶向治疗领域，细胞凋亡被认为是最主要的程序性细胞死亡方式。然而，对于那些细胞凋亡的诱导或执行存在缺陷的肿瘤细胞，靶向治疗就会失效。因此，是否存在其他的程序性细胞死亡方式参与肿瘤的靶向治疗成为一个研究的热点问题。本项目聚焦靶向药物诱导肺癌细胞焦亡，探索其作用机制，验证细胞焦亡对肺癌靶向治疗的生物学功能，并揭示细胞焦亡和细胞凋亡之间的相互作用以及二者的共存性。本项目研究将增加我们对靶向治疗作用机制的认识，建立以GSDME介导的细胞焦亡为肿瘤分子靶点的理论基础，促进肺癌的分子靶向治疗发展，具有重要的科学意义和临床价值。

肺癌是致死率最高的恶性肿瘤，每年中国肺癌死亡人数为65万，占癌症死亡总人数的30%，其5年生存率只有16%，而且发病率还在呈不断上升趋势，是一种亟需控制的恶性癌症。在过去的数十年，在肿瘤靶向治疗领域，细胞凋亡被认为是最主要的程序性细胞死亡方式。然而，对于那些细胞凋亡的诱导或执行存在缺陷的肿瘤细胞，靶向治疗就会失效。因此，是否存在其他的程序性细胞死亡方式参与肿瘤的靶向治疗成为一个研究的热点问题。本项目聚焦靶向药物诱导肺癌细胞焦亡，探索其作用机制，验证细胞焦亡对肺癌靶向治疗的生物学功能，并揭示细胞焦亡和细胞凋亡之间的相互作用以及二者的共存性。我们发现靶向药物诱导肺癌细胞焦亡的关键调节分子-GSDME，揭示了Caspase-3切割活化GSDME的机制，通过增强细胞焦亡可以促进肺癌靶向治疗的效果。鉴于GSDME在肺癌靶向治疗中的重要作用，我们对调控GSDME表达的机制进行探索和研究，发现上皮间质转化（EMT）核心转录因子ZEB1/2能直接结合于GSDME的启动子区域，激活GSDME的转录。本项目研究将增加我们对靶向治疗作用机制的认识，建立以GSDME介导的细胞焦亡为肿瘤分子靶点的理论基础，促进肺癌的分子靶向治疗发展，具有重要的科学意义和临床价值。