黄嘌呤氧化还原酶XOR在非酒精性脂肪性肝病中的作用及机制研究

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床常见的慢性肝病，其发病机制目前尚未完全明确。我们前期研究发现血清尿酸水平变化与NAFLD密切相关，且尿酸与NAFLD联系的具体分子机制可能与尿酸合成的限速酶- - 黄嘌呤氧化还原酶（XOR）有关。本研究拟在已有基础上，建立NAFLD细胞模型和小鼠模型，在观察尿酸对肝细胞脂肪变性程度直接影响的同时，运用重组腺病毒和RNAi技术，在体外和体内两个水平，探讨XOR表达改变对肝细胞脂肪变性程度的影响；检测ROS、尿酸等氧化指标的变化，并进一步通过Western blot、Real time RT-PCR等方法检测XOR表达改变对于脂质代谢和炎症反应相关蛋白PPARγ、COX-2表达的影响，以揭示XOR对NAFLD的调节作用及其可能机制。本课题的顺利实施，将为进一步认识NAFLD发生发展的具体分子机制，发现新的NAFLD治疗靶标作出有益的实践探索。

本课题旨在研究尿酸合成的限速酶--黄嘌呤氧化还原酶（XOR）在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病机制中的作用，并寻找潜在的治疗靶点。本课题采用高脂饮食和胆碱-蛋氨酸缺乏饮食建立两种NAFLD小鼠模型，采用混合油酸诱导人肝细胞株HepG2建立NAFLD细胞模型。研究结果显示，XOR表达及活性在NAFLD细胞和动物模型中均显著升高。在动物模型抑制XOR活性能显著减轻肝脏脂肪变性，在细胞模型中抑制XOR表达和活性均能显著减少尿酸生成和减轻肝细胞脂肪变性。进一步研究显示XOR通过调控NLRP3炎性小体参与NAFLD的发生发展。本课题的顺利实施，为揭示NAFLD的发生机制及探寻其有效治疗方法提供了依据。