抑瘤素M在非酒精性脂肪性肝纤维化发病中作用的分子机制

基本信息
批准号:81160059
项目类别:地区科学基金项目
资助金额:50.00
负责人:金海燕
学科分类:
依托单位:延边大学
批准年份:2011
结题年份:2015
起止时间:2012-01-01 - 2015-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:金顺花,金爱花,李成浩,黄媛,金永日,张慧明,朴熙绪
关键词:
肝纤维化肝星状细胞抑瘤素M
结项摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病在世界范围内呈上升趋势。它的疾病谱包括了非酒精性单纯性脂肪肝,脂肪性肝炎(NASH),肝纤维化,肝硬化和肝癌;约30%的NASH患者在5-10年内可发展为肝纤维化。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生和发展的关键细胞,它在肝脏受到损伤因素的刺激时,能产生和分泌大量的胶原,促使肝脏纤维沉着。抑瘤素M(OSM)是白介素-6家族中的一员,它被认为能够抑制脂肪细胞的分化。肝细胞内脂肪的蓄积是NAFLD发生的始发因素;而且,我们已经证明HSC表达OSM的受体;因此,我们推测OSM参与了非酒精性脂肪性肝纤维化的发病。本研究中拟采用胆碱缺乏性左旋氨基酸食物诱导的大鼠脂肪性肝纤维化模型和初代分离培养的HSC进行研究,证明OSM参与了非酒精性脂肪性肝纤维化的形成,用HSC解析其中的分子机制,为NAFLD的防治提供理论和实验依据。

项目摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病在世界范围内呈明显上升趋势,它的发展包括单纯性脂肪肝,脂肪性肝炎(NASH),肝纤维化,肝硬化和肝癌;约30%的NASH患者在5-10年内可发展为肝纤维化。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生和发展的关键细胞,它在肝脏受到损伤因素的刺激时,进入活化状态,能产生和分泌大量的胶原。在肝纤维化发生中转化生长因子-β(TGF-β)促进HSC进一步活化。抑瘤素-M(OSM)是细胞因子白介素-6家族中的一员,可对不同的细胞起抑制或促进细胞生长的作用。本研究分为体外和体内研究。首先从大鼠肝脏分离培养HSC,证实HSC表达OSM受体β(OSMR-β),再用不同浓度的OSM刺激HSC,观察OSM对HSC的增殖、活化和细胞周期蛋白的影响;体内研究中,用胆碱缺乏性左旋氨基酸饲料诱导大鼠非酒精性脂肪肝纤维化模型,证明OSM在肝纤维化形成中表达。研究结果显示随着HSC的逐步活化,即随着α-SMA表达增强,OSMR-β 的表达也增加。HSC培养4天后使HSC充分活化,再无血清培养48小时后添加不同浓度的OSM,继续培养48小时,免疫印迹法(WB)显示随着OSM浓度的增加,HSC表达α-SMA增加的同时p-ERK、p-Stat3和CyclinD1呈增加趋势,而p-Stat5逐渐减少;Real-time PCR显示随着OSM浓度的增加,HSC表达Type Ⅰprocollagen 和TIMP-1同时增加;还发现HSC还表现为MMP-13和MMP-2的表达增加,表明OSM促进HSC进一步活化。HSC的增长率也表现出OSM浓度依赖性上升。体内研究中,造模结束后大鼠血清中反映肝纤维化的指标明显升高,肝脏I型前胶原,TIMP-1和MMP-2,9的mRNA水平较对照组明显上升,免疫组化显示肝组织中α-SMA及TGF-β1较对照组明显高表达,WB显示肝组织中α-SMA和OSM-β在模型组明显高表达。本项目研究得出结论,OSM促进了HSC的活化,其作用机制是通过p-ERK和p-Stat3通路的激活,进一步促进细胞分裂的细胞周期蛋白CyclinD1表达增强来实现的。OSM参与了非酒精性脂肪肝纤维化的形成,其机制是通过促使HSC活化来实现的。项目研究结果对于认识NAFLD的发病机制以及探索治疗非酒精性脂肪性肝纤维化提供了有意义的实验依据。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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