肿瘤源性Foxp3调控舌鳞癌Th17-Treg微环境的作用机制

炎性微环境是诱导肿瘤免疫抑制的重要因素，Th17细胞是慢性炎症的关键效应细胞，在肿瘤微环境中与Treg细胞同步扩增，形成"Th17-Treg微环境"。本课题组的前期研究发现：舌鳞癌细胞表达Foxp3，其表达影响Th17生长分化必需因子的水平。据此，我们率先提出，肿瘤源性Foxp3是"Th17-Treg微环境"的核心，肿瘤细胞通过Foxp3诱导Th17扩增，调控炎性免疫抑制微环境。本研究拟在分析Foxp3+肿瘤细胞与Th17、Treg相互关系的基础上，建立舌鳞癌微环境三维培养体系，通过调控舌鳞癌细胞Foxp3，动态观测免疫细胞的趋化作用、Th17的分化和功能，探讨Th17对Treg数量、功能、STAT3信号的影响。同时，采用小鼠舌鳞癌模型，调控"肿瘤Foxp3-Th17-Treg"对话通路，阐明肿瘤源性Foxp3诱导炎性免疫抑制微环境的作用机制，为舌鳞癌的生物治疗提供新靶点。

免疫抑制是肿瘤发生发展的重要机制，肿瘤细胞与免疫系统相互编辑的炎性微环境是导致肿瘤免疫抑制的关键因素。本研究在探讨人类TSCC表达肿瘤源性Foxp3的基础上，利用TSCC患者原发灶组织分析肿瘤源性Foxp3的临床意义，然后寻找Foxp3在TSCC细胞基因组的结合位点，并将结合基因与TSCC细胞在Foxp3表达沉默后出现的差异表达基因进行关联分析，探讨Foxp3在TSCC细胞的转录调控作用；另一方面，从微环境免疫状态及肿瘤细胞自身增殖侵袭的角度探讨肿瘤源性Foxp3对炎性微环境的影响，并探讨微环境对肿瘤源性Foxp3的调节作用。结果发现：① 肿瘤源性Foxp3与TSCC 的T分期、MVD正相关，与患者总生存负相关；② 肿瘤源性Foxp3主要通过间接调控途径影响胞外炎性微环境；③ 肿瘤源性Foxp3可通过调控微环境细胞因子网络，影响Tregs扩增、肿瘤侵袭力及血管形成，从而诱导免疫抑制；④ 肿瘤源性Foxp3与Tregs中Foxp3可通过TGF-β、IL-17等炎症因子在肿瘤微环境中形成正、负反馈调节。本研究从肿瘤源性Foxp3的角度探讨了TSCC细胞与肿瘤微环境的对话机制，期望为逆转肿瘤免疫抑制提供更多的途径，创新性在于：①发现人TSCC 表达肿瘤源性Foxp3；②探讨肿瘤源性Foxp3在全基因组范围的转录调控功能；③探讨肿瘤源性Foxp3对肿瘤微环境免疫状态的调节作用；④探讨肿瘤源性Foxp3对TSCC细胞增殖侵袭的影响；⑤探讨微环境对肿瘤源性Foxp3的调节作用。