初级纤毛调节神经活动和脑功能的机制研究

Most neurons in the brain have a single primary cilium, which is a tiny cell surface protrusion with the accumulation of a group of important receptors, ion channels, and signaling molecules. However, till now the role of neuronal cilia remains a mystery. Based on our previous analysis of the morphology and distribution of cilia in mouse brain, we will take advantage of mouse genetics technology to specifically ablate the cilium of pyramidal neurons of the forebrain, respectively, and clarify its effect on the morphology and electrophysiological properties of neurons, and its impact on animal behavior. We will further address how cilia regulate neuronal activity and brain function. Based on our preliminary findings, the mechanism research will be focused on whether and how the dopamine signal transduction is modulated by primary cilia of neurons. The completion of this project will significantly advance the current understanding of cilia function in the brain. Findings from this line of study will also be instrumental for developing innovative technologies for the diagnosis and therapy of cilium-related psychiatric disorders in the future.

脑内大多数神经元均生长了一根细小的初级纤毛，其上富集了多种重要的膜受体、离子通道和信号蛋白。然而纤毛在神经元上发挥的功能却至今是一个谜。本项目将在前期对小鼠脑内神经元的初级纤毛进行细致的形态学观察基础上，利用小鼠遗传学方法特异性破坏前脑锥体神经元的初级纤毛，研究初级纤毛对神经元的形态、电生理特性及动物行为的影响，并阐述初级纤毛影响神经活动的信号机理。基于前期研究结果，将重点分析神经元初级纤毛是否参与到了多巴胺信号通路的调控。此项目的顺利实施将拓展我们对脑内初级纤毛功能的认识，并助于揭示或明确初级纤毛在精神紊乱中的作用及病理机制。

脑内大多数神经元均生长了一根细小的初级纤毛，其上富集了多种重要的膜受体、离子通道和信号蛋白。然而纤毛在神经元上发挥的功能却至今是一个谜。我们先验证了哺乳动物脑内初级纤毛是普遍存在的，且不同脑区不同类型神经细胞中，初级纤毛的分布密度与长度各不相同，推测可能与其承担不同的功能相关。然后我们发现在前脑锥体神经元特异性敲除纤毛后小鼠表现出了轻微的基础运动量上升、焦虑水平下降和社交能力增强，这些表型主要在小鼠发育阶段表现突出，成年后小鼠便会趋于正常。另外值得注意的是在Parvalbumin表达的中间神经元上敲除纤毛，小鼠也会表现出类似的表型。表明纤毛对两类神经元的功能及行为都会产生类似的影响，但其所涉及的分子机理及神经环路有待未来进一步解析。我们利用转录组测序、生物信息学分析、分子生化等多种技术结合，发现前脑锥体神经元上的纤毛可能是通过影响多巴胺系统功能，来调节动物的行为，且锥体神经元中纤毛可能主要影响多巴胺的D1通路。此外，我们又发现另外一个与自闭症密切相关的基因KATNAL2可能影响脑室壁的运动纤毛，我们构建了KATNAL2突变小鼠，并发现了其存在脑室壁纤毛异常以及脑室扩大的现象，这一发现为探究脑中纤毛功能提供了新的切入点。本项目的研究让我们对于脑内纤毛如何影响神经元功能、如何影响动物行为有了更深入的了解，为今后更进一步拓展研究脑内纤毛功能打下了基础。