KAP1翻译后修饰机制及其参与细胞周期调控功能研究

KAP-1是一种转录中介因子, 在精细胞、胚胎早期发育等生理过程中发挥重要的调控作用。申请人前期报道表明KAP1能通过转录抑制和蛋白翻译后修饰途径调节p53和E2F1活性，KAP1可能是参与肿瘤细胞凋亡和肿瘤耐药的一个重要功能蛋白。申请人最近研究发现，KAP1有多种自身翻译后修饰发生，主要包括：B-raf和chk2能诱导S473磷酸化修饰；UV也激活KAP1 S473磷酸化；KAP1能被PPM1A与PPM１Ｂ去磷酸化；KAP１在细胞周期不同时相表现出不同的磷酸化和乙酰化动态修饰；KAP１的RBCC结构域有泛素化修饰；尤为重要的是KAP1能与多种细胞周期调控的重要功能蛋白结合，并诱导cyclin B1的泛素化修饰。本课题将重点研究KAP1蛋白的磷酸化、泛素化和乙酰化修饰发生机制、不同修饰在细胞周期的动态修饰及可能的相互调节，并系统研究KAP修饰参与的细胞周期调控、基因转录和细胞凋亡调节作用。

基因研究层面获得的蛋白质一级结构信息往往不能够解释蛋白质的多能性及其调控机制，其原因在于绝大多数蛋白都会有翻译后修饰发生。蛋白质修饰往往与疾病发生发展相关，有些修饰检查可用于临床诊断。KAP-1是一种能通过与组蛋白修饰酶结合的转录协调因子, 在精细胞、胚胎早期发育等生理过程中发挥重要的调控作用。本课题重点研究了KAP1及其相关因子的功能调控及其生物学作用。首次报道KAP1的Ser473能发生磷酸化修饰并干预DNA损伤修复和细胞死亡调控（J Biol Chem,2012）。我们也重点研究了KAP1协同因子SirT1去乙酰化酶的翻译后修饰及其在脂肪代谢和脂肪肝形成中的作用和调控机制（Cell Metabolism，2013）。这些发现对抗肿瘤研究及脂代谢紊乱相关疾病（如肥胖、糖尿病）的治疗研究提供了新方向。