SirT1磷酸化修饰及其生物学功能研究

人类SirT1基因是依赖于NAD+ 的组蛋白去乙酰化酶，也是一新的抗肿瘤药物靶点。现已发现人类SirT1能结合p53、E2F1、FOXO、NFkB等非组蛋白，有抵抗氧化逆境、抑制肿瘤细胞凋亡和提高肿瘤细胞耐药性的作用。申请者最近研究表明，SirT1翻译后有极为丰富的磷酸化修饰，磷酸化修饰有可能参与了辐射和化疗药物处理过程中SirT1生物活性的调节。本课题拟采用免疫沉淀和质谱分析等方法，确定SirT1磷酸化修饰位点。通过体内外试验，研究SirT1磷酸化的发生机理，明确磷酸化引发的SirT1去乙酰化活性、细胞周期调控、细胞凋亡抑制和肿瘤抗药性的改变。本课题对以SirT1位靶点的抗肿瘤药物开发具有重要意义。