中国人群平滑肌肉瘤分子分型及亚型靶向性治疗手段研究

Leiomyosarcoma (LMS), one of the most popular sarcoma, is usually managed as a single disease in conventional therapies including surgery, chemotherapy and radiotherapy, however those LMS patients were observed with different outcomes after treatment. By expression profiling of 99 LMS samples collected from USA, Canada and Europe, we successfully defined three LMS subtypes with different prognostic outcomes. In addition, we identified two new FFPE tissue-compatible diagnostic markers: LMOD1 for subtype I LMS and ARL4C for subtype II LMS. However, whether such stratification of LMS subtypes is applicable to Chinese population and what are the clinical characteristics per LMS subtype in Chinese population, remain to be determined, as these subtypes were identified using samples from LMS patients in western countries. Therefore, we propose to collect clinical LMS samples, examine and determine the LMS subtypes in Chinese LMS population. Furthermore, we will investigate ARL4C gene as a potential therapeutic target for subtype II LMS. Finally, the successful identification of LMS subtypes in Chinese population and development of subtype targeted therapies of LMS, will guide the future LMS precision medicine.

平滑肌肉瘤是最常见的软组织肉瘤之一，目前临床治疗主要依赖于传统的肿瘤治疗方法包括手术切除、化疗和放疗。但是，对于不同的病人，传统治疗手段的疗效并不理想，病人临床表现差异很大。通过分析来自欧美人群的99例平滑肌肉瘤转录组，我们首次报道平滑肌肉瘤存在三个分子亚型，不同亚型病人预后差异显著。同时，我们针对其中两个分子亚型（亚型I、亚型II）开发了相应的、能够适用于石蜡切片的诊断标记物(LMOD1、ARL4C)。但是，中国人群是否存在平滑肌肉瘤分子亚型以及各个亚型在中国人群中的临床特征如何？这些问题尚未报道。本项目计划收集中国人平滑肌肉瘤样本及其临床信息，用我们开发出来的欧美人群分子亚型标记物对其进行分析。此外，还将针对亚型II平滑肌肉瘤进行靶向治疗研究。最终，如果中国人群平滑肌肉瘤分子亚型得到定义和验证，以及基于中国人群平滑肌肉瘤分子亚型的靶向性治疗手段得以开发，将对未来临床有极大的指导意义。

平滑肌肉瘤是最常见的软组织肉瘤之一，易转移，恶性程度高，预后差。临床诊断主要依赖于细胞形态学观察，临床治疗手段主要包括手术切除、化疗和放疗，但不同平滑肌肉瘤病人间临床疗效差异大。肿瘤分子分型是肿瘤分子异质性和精准医学研究的前沿和热点，我们前期通过分析两个欧美人群平滑肌肉瘤表达谱，发现并定义了三个平滑肌肉瘤分子亚型，亚型间预后具有显著差异，发现基因ARL4C是平滑肌肉瘤的恶性预后标志物。但是，这三个平滑肌肉瘤分子亚型是否存在于中国人群？是否能够指导中国人平滑肌肉瘤临床诊疗？恶性预后基因ARL4C是否具有治疗靶标的潜能？这些问题需要进一步研究和探索。因此，本青年项目的主要研究内容包括：在中国人群中测试、验证平滑肌肉瘤三个分子亚型，研究平滑肌肉瘤恶性预后标志物ARL4C对平滑肌肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭等细胞功能的影响，探索ARL4C作为II型平滑肌肉瘤治疗靶标的潜力。针对上述内容和目标，我们开展了相关研究工作，完成情况良好，取得了预期的研究成果：（1）验证了平滑肌肉瘤三个分子亚型在中国人群中均存在，且分子亚型独立于临床分期等指标；（2）ARL4C可以促进平滑肌肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭，ARL4C沉默后上述细胞功能被显著抑制，提示ARL4C是II型平滑肌肉瘤的一个潜在治疗靶标；（3）利用机器学习方法，建立了一个平滑肌肉瘤分子亚型预测分子标签，分类准确率达到87.8%；（4）不同分子亚型子宫平滑肌肉瘤病人对化疗敏感性有显著差异，这对于未来临床化疗病人选择、提高化疗疗效具有重要临床指导意义；（5）项目执行期内，发表通讯作者SCI论文20篇，培养研究生5个。本项目的顺利完成不仅为平滑肌肉瘤精准诊疗提供了新路径，为子宫平滑肌肉瘤化疗方案选择提供了重要临床参考，为II型平滑肌肉瘤靶向治疗提供了重要分子靶标，而且为深入研究平滑肌肉瘤分子亚型特异性肿瘤发生、发展分子机制奠定了理论和数据基础。