HIF-1α稳定剂在BMSCs修复HIBD大鼠认知功能中的作用及对海马突触可塑性的调节机制

新生儿缺氧缺血性脑损伤(HIBD) 常留下不同程度的认知功能障碍，严重危害儿童的身心健康，给家庭和社会带来沉重负担。骨髓间充质干细胞(BMSCs)的功能重建作用为治疗HIBD 开辟了新途径，但其修复认知的作用机制却并不清楚。该课题是基于既往研究证实缺氧可激活BMSCs的 HIF-1α下游信号前提下的合理深入，把握HIF-1α下游信号蛋白可调节突触可塑性的最新研究动态，以HIF-1α稳定剂CoCl2和FG-4497模拟缺氧状态，通过激活HIF-1α，促进BMSCs分泌包括VEGF、EPO、IGF-1在内的认知调节因子，修复HIBD新生大鼠认知功能。本课题首次提出激活HIF-1α可通过下游靶蛋白直接参与突触可塑性调节，并首次采用BMSCs条件培养基的持续脑室内灌注修复HIBD大鼠认知功能，为探讨干细胞旁分泌机制提供了新思路，它将为新生期缺氧缺血性脑损伤的治疗提供新的途径和方法。

新生儿缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是围产期各种因素引起的脑缺氧和/或缺血所致胎儿和新生儿脑损伤，其发生率高达1/4000活产儿。虽然以神经营养制剂、高压氧、亚低温、抗凋亡药物等多层次的综合治疗较大程度改善了HIBD的预后，但仍约25％左右的患儿遗留下不同程度的认知功能障碍，严重危害儿童的身心健康，给家庭和社会带来沉重负担。骨髓间充质干细胞(Bone Mesenchymal stem cells，BMSCs)的功能重建作用为治疗HIBD 开辟了新途径，但其修复认知的作用机制却并不清楚。本课题是基于既往研究证实缺氧可激活BMSCs的缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factors-1α, HIF-1α）下游信号前提下的合理深入，把握HIF-1α下游信号蛋白可调节突触可塑性的最新研究动态，以HIF-1α稳定剂激活HIF-1α，证实：(1) HIF-1α稳定剂能有效改善HIBD大鼠的空间学习记忆能力，增加LTP诱发率，调节海马突触可塑性。该作用可被HIF-1α抑制剂2-ME2所抑制；（2）HIF-1α稳定剂可以促进HIBD大鼠脑组织分泌VEGF、EPO、IGF-1等神经营养因子发挥功能修复作用；（3） HIF-1α稳定剂与BMSCs协同可更好促进HIBD大鼠海马区结构和神经细胞损伤后的修复。本课题首次证实激活HIF-1α可通过下游靶蛋白直接参与突触可塑性调节，并首次采用BMSCs条件培养基的持续脑室内灌注修复HIBD大鼠认知功能，为探讨干细胞旁分泌机制提供了新思路，它将为新生期缺氧缺血性脑损伤的治疗提供新的途思路和方法。