大鼠海马认知障碍对糖脂代谢调节的作用及其神经机制

In the early stage, the applicant found that removing the hepatic branch of the vagus nerve of rats resulted in a significant rise in blood glucose. Glucolipid metabolism disorders and cognitive impairment of clinical dementia patients and the rats injected β-amyloid (Aβ 1-42) in hippocampus, may be related to the apoptosis of hippocampus neuron, gastrointestinal motility and expression of AMPK in liver. For further investigating on the role of hippocampus and the nervous system in the regulation of glucolipid metabolic, we proposed the rats model with cognitive impairment to explore the changes of blood glucose and lipids by removing the hepatic branch of the vagus nerve and the sympathetic nerve in hippocampus cognitive impairment, which related to the key enzymes of hepatic glucolipid metabolism, hepatic neurotransmitter, liver-hippocampal neural pathways, the apoptosis of hippocampal neuron and glucose sensitive neurons. Thus, we comprehensively evaluated the effect of hippocampus and nervous system with animal and cell experiments on the regulation of glucolipid metabolic in morphology, behavioral science, electrophysiology and molecular biology and so on. There was a great significance to clarify neuromodulation mechanism of glucolipid metabolic on this study. We have systematically researched on the relations between cognitive impairment and glucolipid metabolism with achievements expressed on papers and patents. Moreover, we also improved the technologies of brain stereotaxic and functional assessment of cognitive. The above accumulations have provided us a good foundation, ideas and technologies to apply the project.

申请人前期研究发现，将大鼠迷走神经肝支离断，结果血糖显著升高，临床老年痴呆患者和海马注射Aβ1-42致认知障碍大鼠糖脂代谢异常，可能与海马神经元凋亡、胃肠运动、肝AMPK表达等有关。为深入研究海马和神经系统在糖脂代谢调节中的作用，我们拟利用认知障碍大鼠模型，探讨海马认知障碍、去除肝迷走神经和去除肝交感神经血糖血脂的变化及其与肝糖脂代谢关键酶、肝神经递质、肝-海马神经通路、海马神经元凋亡和葡萄糖敏感神经元的关系，通过动物实验和细胞实验，从形态学、行为学、电生理学和分子生物学等方面综合评价海马和神经系统在糖脂代谢调节中的作用。本研究对阐明糖脂代谢的神经调节机制具有重要意义。前期我们对认知障碍与糖脂代谢进行了系统研究，取得了较好结果，并对脑立体定位和认知功能评价等相关技术进行了探索和改进，已有多篇论文发表和多项专利获授权，这些积累为我们拟申请的项目奠定了良好基础，并提供了很好的思路和技术手段。

为深入研究海马和神经系统在糖脂代谢调节中的作用，课题组利用认知障碍大鼠模型，研究海马认知障碍、去除肝迷走神经和去除肝交感神经血糖血脂的变化及其与肝糖脂代谢关键酶、肝-海马神经通路、海马神经元凋亡和葡萄糖敏感神经元的关系。结果显示，（1）去除肝交感神经对认知障碍大鼠代谢水平具有显著影响，其机制可能与肝脏失去交感神经作用后影响肝内GLUT2表达有关。（2）离断大鼠迷走神经肝支可能导致糖脂代谢以及糖原含量异常，其机制可能与胰岛素水平变化以及肝、骨骼肌mTOR表达水平升高有关。迷走神经肝支切断对血糖血脂水平等能量代谢的影响可能与迷走（副交感）神经功能解除，如副交感神经递质对肝细胞内各种分子的作用消失有关，也可能同时存在因迷走神经肝支内的感觉神经纤维被切断后，通过神经系统的调节引起胰岛素分泌异常有关。该研究结果对阐明神经系统在代谢调节中作用特别是肝-脑-骨骼肌间的调节作用具有重要意义。（3）山茱萸提取物可有效改善认知障碍大鼠在Morris水迷宫中的游泳轨迹，其海马CA1区神经元尼氏小体数目增加、着色加深，绿色荧光标记的神经元逐渐减少，凋亡指数逐渐降低，即山茱萸提取物对大鼠认知功能的保护作用可能与海马CA1区神经元功能改善有关。（4）大鼠海马CA3区可能存在肝敏感神经元，其在肝脏功能方面可能具有重要作用，海马CA3区肝敏感神经元对肝脏功能的作用可能与下丘脑外侧区、梨形皮质和蓝斑有关。（5）申请人在主持实施项目过程中，对相关技术进行了探索和改进，自主研制的多项专利已获国家知识产权局授权，这些技术积累为项目顺利实施提供了更好保障，并为后期深入研究提供了很好的思路和技术手段。