蛋白酶体抑制剂与维甲酸类药物协同诱导肿瘤细胞分化及机制研究

我们在对ATRA诱导白血病细胞分化过程中泛素-蛋白酶体通路作用进行系统研究中发现低剂量的蛋白酶体抑制剂即可协同维甲酸类药物诱导白血病细胞和神经母细胞瘤细胞分化，本申请课题将进一步采用荧光示踪、神经母细胞瘤原位接种等技术在细胞水平和动物水平研究蛋白酶体抑制剂与维甲酸类药物合用协同诱导肿瘤细胞分化的药效学特征，采用real time PCR、Western Blot、免疫沉淀、CHIP等技术研究这二类药物合用诱导细胞分化过程中相关的信号转导通路、蛋白相互作用并寻找与细胞增殖/分化转化密切相关的蛋白分子开关，探究产生协同分化作用的分子机制。这些研究，不仅将阐述蛋白酶体抑制剂与维甲酸类药物联合应用于分化治疗的临床前景，更为重要的是以蛋白酶体抑制剂为工具药，有可能发现分化调控的新信号通路，为新型分化诱导剂的开发研究提供新的作用靶点，具有很高的理论意义和临床应用前景。

本课题是在我们对ATRA诱导白血病细胞分化过程中泛素-蛋白酶体通路作用进行系统研究过程中发现蛋白酶体抑制剂可协同维甲酸类药物诱导白血病细胞和神经母细胞瘤分化的基础上提出的。在本课题中，我们进一步在白血病以及神经母细胞瘤上确认蛋白酶体抑制剂与维甲酸类药物合用协同诱导分化的特征，并且发生两药产生协同分化作用的分子机制为蛋白酶体抑制剂可以通过抑制维甲酸引起的RAR的下降，从而提高细胞对维甲酸的敏感性而发挥协同作用。这些研究不仅阐明了蛋白酶体抑制剂与维甲酸类药物联合应用于分化治疗的临床前景，更为重要的是以蛋白酶体抑制剂作为工具药，我们发现了CDK2可能作为分化调控的新信号通路，为新兴分化诱导剂的开发研究提供了新靶点，具有很高的理论意义和临床应用前景。