针对含醛蛋白进行选择性化学修饰的新型生物正交反应研究

Bioorthogonal reaction research is one of the most important components of chemical biology and is one of the emerging subjects of organic chemistry interacting with life science. It is of great challenge to develop novel bioorthogonal reactions that could site-specifically modify aldehyde containing proteins. The difficulties fall into the special requirement of reaction kinetics, substrate diversity, biocompatibility etc.. The proposed project focuses on the development of the aldol reaction as a novel bioorthogonal reaction for site-specific modification of protein. In this project, 2,4-thiazolidinediones are proposed to be employed strategically in the aldol reaction for the site-specific modification of protein in biological conditions. Structure diversity could be readily introduced into the protein through modification on the nitrogen of 2,4-thiazolidinediones. The impact of the electronic effect, steric effect, aqueous solubility and LogP of 2,4-thiazolidinediones and its analogues on the aldol reaction will be studied, and hopefully the novel applicable 2,4-thiazolidinediones analogues could be identified to facilitate the protein modification. Through this approach, functional groups such as azide, alkene or halogen could be introduced into protein to achieve site-specific modification. Subsequent labeling with biophysical probe or affinity purification tag allows for the functional studies of biomolecules inside or on the surface of the cells.

生物正交反应是化学生物学重要研究内容之一，是有机合成向生命科学拓展的新兴领域。以醛基作为报告子，发展新型生物正交反应，同时满足反应速率、底物多样性、生物相容性等要求，实现在生物体系里的应用，是含醛蛋白选择性化学修饰研究领域的重点与难点，也是推动醛基为报告子的化学生物学研究的关键。申请项目以醛基为报告子，基于aldol反应，采用引进易衍生化的、高反应活性结构单元的策略，发展对含醛蛋白进行选择性标记的新型生物正交反应。申请项目通过构建噻唑烷二酮类似的结构单元，探索噻唑烷二酮及其类似结构单元的电子效应、立体效应、水溶性和LogP等性质对反应的影响，发展新型易衍生化、高反应活性的结构单元；利用高反应活性结构单元，通过aldol反应，在含醛蛋白模型上选择性引入功能性基团，并进一步拓展其在活体细胞表面和内部对含醛蛋白进行选择性修饰，揭示反应的适应性，开展化学生物学研究。

生物正交反应是化学生物学重要研究内容之一，是有机合成向生命科学拓展的新兴领域。以醛基作为报告子，发展新型生物正交反应，同时满足反应速率、底物多样性、生物相容性等要求，实现在生物体系里的应用，是含醛蛋白选择性化学修饰研究领域的重点与难点，也是推动醛基为报告子的化学生物学研究的关键。本项目以醛基为报告子，基于aldol反应，采用引进易衍生化的、高反应活性结构单元的策略，发展了对含醛蛋白进行选择性标记的新型生物正 交反应。项目通过构建噻唑烷二酮类似的结构单元，探索了噻唑烷二酮及其类似结构单元的电子效应、立体效应、水溶性和LogP等性质对反应的影响，发展了新型易衍生化、高反应活性的结构单元；利用高反应活性结构单元，通过aldol反应，在含醛蛋白模型上选择性引入了功能性基团，并进一步拓展其在活体细胞表面和内部对含醛蛋白进行选择性修饰，揭示反应的适应性，开展化学生物学研究。