雌激素受体在PFOS影响精子发生中的作用及机制研究

Perfluorooctane sulfonate (PFOS), a new member of persistent organic pollutants, has attracted considerable attention owing to its global ubiquity. Our previous studies have showed that male mice exposed to PFOS show increased germ cell apoptosis compared with the controls, which might be an important cause of significantly decreased epididymal sperm counts in these mice since the important role germ cell apoptosis play in spermatogenesis. Recently, several lines of evidence have indicated that estrogen receptors (ERs) are involved in the regulatory mechanisms of germ cell apoptosis and spermatogenesis. Our previous studies showed that PFOS exposure could interfere with the expression of ERs. Thus, in this project, male mice and spermatocyte-derived cell line will be used to study the effects of PFOS on spermatogenesis and the exact mechanism involved. Agonists and antagonist of ERs will be used to confirm the involvement of ERs in PFOS-induced impairment of spermatogenesis. Results derived from this project may provide a basis for further investigation to reproductive toxic effects of PFOS, they may also provide a theoretical basis for the government to make strategy of PFOS contamination controlling.

全氟辛烷磺酰基化合物(PFOS) 作为持久性有机环境污染物的新成员，其所造成的全球性生态系统污染已成事实。本项目的前期研究显示PFOS暴露可以导致小鼠睾丸组织中生精细胞凋亡的增加，鉴于生精细胞凋亡在维持正常精子发生中的重要作用，这可能是我们同时观察到的小鼠精子数下降的重要原因。近年来国外有文献证实雌激素受体(ERs)在生精细胞凋亡及精子发生中起着重要的调控作用，而我们的前期结果表明PFOS可以影响小鼠睾丸组织内ERs的表达。因此本项目拟从ERs的角度出发，研究PFOS影响小鼠精子发生的机制，通过特异性的ERs拮抗剂和激动剂的使用，从动物实验和细胞实验两个层面来解释PFOS暴露致小鼠精子发生异常的原因及ERs在此过程中所起的作用及机制，为深入研究PFOS的毒作用尤其生殖毒性机制提供基础，同时也为PFOS环境污染的控制和政府决策提供理论依据。

全氟辛烷磺酰基化合物(PFOS)作为一种代表性的全氟化合物，在环境中分布广泛，引起了全球性污染。近年来本实验室及许多其它报道认为其能干扰雄性动物的精子发生，但其作用机制并不十分清楚。因此，本研究分别以雄性成年小鼠、GC-2 spd（小鼠精母细胞系）和雌激素受体β基因敲除（ERβKO）小鼠为染毒模型，通过ERs激动剂和抑制剂的使用，探讨了PFOS对小鼠精子发生的影响及ERs在此过程中所起的作用及机制。结果表明PFOS 染毒可导致小鼠精子数减少、生精细胞凋亡增加、血清睾酮水平下降及睾丸组织结构发生病理改变等雄性生殖毒效应的出现，这些效应的产生可能是通过PFOS干扰ERs表达从而启动ERs的非基因组模式，即抑制ERK1/2的磷酸化、继而干扰其下游线粒体凋亡通路及细胞周期相关蛋白的表达而引起的。而之后整体动物水平上ERs激动剂的使用及ERβKO小鼠染毒模型的建立也进一步证实了ERα和ERβ在PFOS诱导小鼠生精细胞凋亡中的作用。这些结果初步阐明了PFOS影响精子发生的部分分子机制，为深入研究PFOS的生殖毒性机制提供新的线索，也为PFOS环境污染的控制提供理论依据。