肠道甜味受体信号通路在胃肠激素分泌和2型糖尿病中的作用与机制

The prevelance of diabetes is up to 11.6% in the Chinese adult population according to the epidemiology investigations. It has been reported recently that consumption of artificial sweetener drives the development of glucose intolerance. It remains uncertain whether it is safe to use artificial sweeteners in patients with type 2 diabetes. Our pilot study shows that 1) sweet taste receptors and downstream signals are expressed in the gut; 2) sweet taste receptors are co-localized on L cells which secret glucagon like peptide-1 (GLP-1); 3) artificial sweetener-sucralose upregulates the expression of sweet taste receptors and SGLT-1（Sodium-glucose cotransporter-1）and GLUT2（Glucose transporter 2). It appears that artificial sweeteners and sweet taste receptors plays an important role in the glucose metabolism. Therefore, we aim to investigate 1) the effects of sweet taste receptors signal pathway on gut hormones secretion of L cells and glucose absorption of enterocyte; 2) the effects of artificial sweeteners on blood glucose levels in heathy volunteers and patients with type 2 diabetes; 3) the changes of sweet taste receptors signal pathway in type 2 diabetes and the mechanism underneath it. We will revalue the safty of artificial sweeteners in patients with type 2 diabetes and the concept based on our knowledge of the contribution of sweet taste receptors signal pathway to glycemic responses, therefore holds much promise in the treatment of diabetes.

据统计我国糖尿病发病率高达11.6%。近期研究发现人工甜味剂有升高血糖的风险，但机制未明。对于2型糖尿病（T2DM）患者，是否适合使用人工甜味剂，是一个亟待回答的问题。我们的研究发现：1）肠道存在甜味受体及其下游信号分子的表达；2）肠道甜味受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）共表达于肠道L细胞；3）人工甜味剂三氯蔗糖能够上调肠道甜味受体和葡萄糖转运子（SGLT1和GLUT2）的表达。表明人工甜味剂及甜味受体信号通路在血糖调节中具有重要作用。因此，我们拟在本课题中研究： 1）肠道甜味受体信号通路调节L细胞胃肠激素分泌，和肠道上皮细胞葡萄糖吸收的分子机制；2）评估人工甜味剂对正常人和T2DM血糖水平影响的差异；3）T2DM患者肠道甜味受体介导的信号通路的变化及其在糖尿病发病中的机制。有助于我们重新审视人工甜味剂在糖尿病患者中使用的安全性，也为糖尿病的发病和干预开辟一条新的可能途径。

据统计我国糖尿病发病率高达12.8%。近年来的研究表明人工甜味剂有升高血糖的风险，可能与肠道菌群相关，但具体调节机制不明。课题组的前期研究发现人工甜味剂可能通过甜味受体信号通路影响血糖调节，我们在本课题中进一步探讨了： 1）肠道甜味信号通路对胃肠激素的分泌和葡萄糖吸收的调节机制；2）不同浓度甜味剂对肥胖模型血糖及肠道激素的影响和可能机制；3）不同降糖药物对肠道甜味信号通路以及肠道菌群的影响。..我们的研究发现：1）2型糖尿病大鼠GLP-1水平增高，回肠甜味受体T1R3、a-gustducin和TRPM5的表达显著减少，葡萄糖转运子GLUT-2表达升高，揭示了2型糖尿病大鼠回肠甜味受体T1R3表达受损。2）不同浓度的三氯蔗糖对血糖，胰岛素及GLP-1分泌的影响不同，0.78mM三氯蔗糖溶液，有促进GLP-1分泌趋势，且可明显降低血糖。3）西格列汀上调了回肠部位STRs以及GTs的表达，二甲双胍上调了空肠部位GLUT-2的表达，进一步揭示了降糖药物的肠道机制。此外，二甲双胍、阿卡波糖、西格列汀可影响肠道菌群的组成，对有益菌有不同的选择作用。4）T1R3基因敲除大鼠模型实验结果表明T1R3在调节糖代谢过程中起重要作用。该基因缺失可导致空腹及葡萄糖刺激后的血糖水平升高，及体内脂肪的重新分布。提示T1R3可能存在组织特异性，其缺失是升高血糖的危险因素。..本课题研究结果提示以T1R3和GLUT-2为靶点的药物对于2型糖尿病可能有潜在的治疗效果。在不同降糖药治疗的同时补充特异的益生菌或益生元可能进一步改善其降糖效果。此外，不同浓度的三氯蔗糖对于血糖影响不同，由于三氯蔗糖在食品加工业的广泛使用，ADI应该再次评估与制定，特别是对于2型糖尿病人群。