赖氨酰氧化酶重塑脂肪组织炎症微环境的机制研究

Adipose tissue macrophages (ATMs) are divided into classically activated macrophages (M1) and alternatively activated macrophages (M2). ATM phenotype changed from an anti-inflammatory M2 polarized state to a pro-inflammatory M1 state when obesity occurred, which contributed to the chronic low-grade inflammation of obesity and insulin resistance. In contrast, alternative activation of M2 macrophages enhances the formation of healthy beige fat in white adipose tissue. Therefore, it will be necessary to explore triggers that may account for phenotypical switch of ATMs. Lox (Lysyl Oxidase), a secreted amine oxidase, is a potent chemokine inducing migration of varied cell types. Herein, we found that Lox is synthesized and secreted from adipocytes in adipose tissue. Notably, Lox protein is decreased in healthier beige fat and increased in obese adipose tissue. Specific inhibition of Lox activity with BAPN (beta-aminopropionitrile) stimulated the formation of healthier beige fat with adipose tissue inflammation inhibited, suggesting that Lox is a pro-inflammatory factor in adipose tissue. However, the molecular mechanism involved is still unclear. In this study, we are going to explore the function of Lox mediated-crosstalk between adipocytes and macrophages in adipose tissue inflammation and metabolic dysregulation. Our studies will open up new therapeutic targets for shifting macrophage phenotype and function in order to promote adipose tissue health.

脂肪组织巨噬细胞包括M1型（促炎）和M2型（抗炎）。肥胖时，M2型巨噬细胞向M1型极化促进脂肪组织慢性低度炎症和胰岛素抵抗；相反，冷暴露激活M2型巨噬细胞，诱导健康的米色脂肪形成。因此，探讨脂肪组织巨噬细胞表型转换的触发因素非常重要。赖氨酰氧化酶(Lysyl Oxidase, Lox)是一种分泌性胺氧化酶，具有趋化因子功能。我们发现：脂肪组织Lox是由脂肪细胞合成和分泌，肥胖时表达增加，米色脂肪形成时被抑制。用BAPN(beta-aminopropionitrile) 抑制Lox活性不仅增加米色脂肪形成，同时抑制脂肪组织炎症，而M2/M1比值增加，提示Lox重塑脂肪组织炎症微环境，但具体机制还不清楚。我们将深入研究脂肪细胞来源的Lox如何通过旁分泌机制调控巨噬细胞招募及极化，进而影响脂肪组织炎症微环境和代谢。该研究可为通过转变巨噬细胞表型和功能促进健康脂肪组织形成提供潜在治疗靶点。

研究背景：.肥胖时，脂肪组织处于慢性低度炎症状态，并与胰岛素抵抗有关；相反，有些免疫因子诱导健康的米色脂肪形成。因此，探讨脂肪组织炎症微环境如何被调控及与代谢的关系尤为重要。.主要研究内容: .赖氨酰氧化酶(Lysyl Oxidase, Lox)是一种分泌性胺氧化酶，具有趋化因子功能。本项目重点研究Lox调控米色脂肪形成的具体机制及Lox重塑脂肪组织炎症微环境对代谢的调控。.重要结果及关键数据：.我们发现Lox调控米色脂肪形成和适应性产热。首先，在冷暴露和β3肾上腺素能受体激动剂诱导的米色化模型中，小鼠皮下脂肪和棕色脂肪Lox表达下调。冷暴露时，Lox抑制剂BAPN显著提升小鼠体温保持能力和代谢速率，皮下和内脏脂肪产热相关基因表达和多脂滴的米色脂肪细胞形成增加；在分化成熟的3T3-L1脂肪细胞中敲低Lox，也呈现米色化改变，这与体内的实验结果一致。机制研究发现：抑制Lox的活性通过抑制炎症因子TNFα以及下游的ERK信号通路促进白色脂肪细胞转分化为米色脂肪细胞。.此外，我们也发现：在C3H10T1/2细胞（与间充质干细胞功能十分相近）和脂肪组织血管基质组分（svf）抑制Lox表达或活性后，抑制BMP4诱导的间充质干细胞向脂肪细胞定向，促进BMP4诱导的间充质干细胞向成骨定向及分化。该作用是通过上调CHOP-10的表达、抑制p38 MAPK和Smad信号通路、激活Wnt/β-catenin信号通路来完成的。.相关研究结果分别发表在Genes & Diseases (影响因子7.1，中科院1区) 和J Cell Mol Med（影响因子5.302）上。.科学意义：.本项目从炎症微环境角度和脂肪细胞定向分化的角度来探讨赖氨酰氧化酶在脂肪组织中的功能和对代谢的调控。作为脂肪细胞发育分化和脂肪组织炎症微环境的重要调节因子，Lox有望成为肥胖治疗的重要靶点。