ADAMTS1改变细胞微环境对脂肪细胞定向的作用及机制

Development of obesity is associated with modulation of adipose tissue structure, involving adipogenesis, angiogenesis, and extracellular matrix （ECM）remodelling. In adipose tissue, the ECM is crucial for maintaining the structural integrity of adipocytes and plays a pivotal role in adipogenesis and whole tissue formation. Formation of adipose tissue is a complex process requiring designation of mesodermal stem cells to a preadipocyte lineage and differentiation of preadipocytes into adipocytes. However, the origin and potential impact of ECM in adipocyte lineage commitment are still unclear.Our previous studies showed that ADAMTS1(a new metalloprotease) decreased during the commitment of mesenchymal stem cells (MSCs)to adipocytic lineage. This is in line with the study repoted by other group that the expression of ADAMTS1 reduced in subcutaneous adipose tissue of obese mice.Our further studies showed that many ECM components also changed during adipocyte lineage commitment.Considering the metalloprotease activity of ADAMTS1,we proposed that ADAMTS1 may contribute to the commitment of preadipocyte by remodelling microenvironment. In this study, we are going to explore the contribution of ADAMTS1 to the microenvironment of MSCs and subsequent commitment to adipocyte lineage both in vivo and in vitro,and how ADAMTS1 is regulated during adipocyte commitment are also involed in the this study. Our studies will open up new opportunities for the development of drugs for obesity and its metabolic and cardiovascular complications.

肥胖时，白色脂肪组织需要对细胞外基质进行重建以适应脂肪细胞肥大、新脂肪细胞形成、炎症细胞浸润、新生血管形成等变化。一直以来，人们忽略了细胞外基质作为重要细胞外微环境对脂肪细胞发育的作用。ADAMTS1是一种新型基质金属蛋白酶，对细胞外基质重建非常重要。研究表明ADAMTS1在肥胖小鼠皮下脂肪组织表达下降，但具体机制还不清楚。本项目首次发现在多潜能干细胞向前脂肪细胞定向过程中ADAMTS1表达明显降低，同时伴有细胞外基质组成改变。这些结果提示ADAMTS1可能通过影响细胞外微环境来调节脂肪细胞定向。因此我们希望利用已经建立的多潜能干细胞向脂肪细胞定向分化的细胞模型、BMP4转基因小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型来阐明ADAMTS1如何通过影响细胞外微环境调节多潜能干细胞向前脂肪细胞定向。该研究将为确定脂肪细胞定向过程中的关键因子及探寻通过改变细胞微环境作为防治肥胖及相关代谢性疾病提供新思路。

研究背景：.细胞外基质（ECM）对维持脂肪细胞结构的完整性以及整个脂肪组织的形成是至关重要的。肥胖时，白色脂肪组织需要对细胞外基质进行重建以适应脂肪细胞肥大、新脂肪细胞形成、炎症细胞浸润、新生血管形成等变化。然而，ECM细胞外基质对脂肪细胞谱系定向的潜在影响尚不清楚。ADAMTS1是一种新型基质金属蛋白酶，对细胞外基质重建非常重要。研究表明ADAMTS1在肥胖小鼠皮下脂肪组织表达下降，但具体机制还不清楚。.主要研究内容: .我们希望利用已经建立的多潜能干细胞向脂肪细胞定向分化的细胞模型、BMP4转基因小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型来阐明ADAMTS1如何通过影响细胞外微环境调节多潜能干细胞向前脂肪细胞定向。.重要结果及关键数据：.研究表明ADAMTS1在肥胖小鼠皮下脂肪组织表达下降，在此，我们证实在BMP4诱导的脂肪细胞定向过程中，作为microRNA-181d靶标的基质金属蛋白酶Adamts1（含凝血酶敏感素基序的解聚样金属蛋白酶）的过表达，可显著抑制脂肪细胞的定向。相反，使用siRNA抑制Adamts1则促进Bmp4诱导的脂肪定向过程。Adamts1的金属蛋白酶活性是该抑制过程所必须的，并在定向过程中通过引起细胞外基质重塑，进一步激活FAK-ERK信号通路发挥功能。另外，脂肪组织中特异性敲低Adamts1可导致小鼠脂肪组织重量增加，胰岛素敏感性下降及脂代谢紊乱。这一发现与Adamts1在肥胖小鼠中的表达下调及Adamts1的表达与人体的BMI呈负相关的结果相一致。.综上所述，我们认为Adamts1是一个细胞外基质的调节因子，并可被miR-181d下调表达，参与调节了脂肪细胞的定向及肥胖的发生。相关研究发表在Cell Death Differ.，影响因子8.218。.科学意义：.本项目首次从细胞外微环境的角度探讨脂肪细胞定向的机制；而表观遗传学角度（miRNA）的涉及更丰富了间充质干细胞定向分化的机制，为探寻通过改变细胞微环境及防治肥胖及相关代谢性疾病提供新思路和潜在靶点。