基于剂量敏感性的癌症风险lncRNA识别及其特征调控模式的研究

Despite the constantly growing appreciation of the importance of long noncoding RNAs (lncRNAs) in diseases, our knowledge of cancer-related lncRNAs remains quite limited, and the identification of cancer-related lncRNAs remains an important challenge. According to the clonal evolution theory, the cancer-related lncRNAs are likely to have copy number alteration (CNA). However, the heterogeneity of dosage sensitivity leads to different expressions of genes within the same CNA region. The preliminary experiment results showed that, the dosage sensitivities of cancer-related lncRNAs are significantly lower. To fully address this phenomenon, this research will devote to integrate the regulatory data of miRNAs and transcription factors, clarify the underlying reasons of dosage sensitivity difference, and explore new cancer progression mechanisms. By integrating high-throughput copy number and expression profiles, this research will develop a new strategy to recognize patterns of cancer-related lncRNA at multiple levels (including pre-transcriptional dosage, transcriptional regulation, and post-transcriptional regulation) and identify the risk of these lncRNAs. This project will develop a framework for pan-cancer analysis, and construct a comprehensive analytical platform. The identification of cancer-risk lncRNAs will enlighten the understanding of cancer cell biology, and provide help for studies of anti-cancer drug development.

尽管长非编码RNA（lncRNA）在疾病中的重要性受到与日俱增的关注，人们对癌症相关lncRNA的认识仍然缺乏，对癌症相关lncRNA的特征识别是癌症研究急需解决的问题。根据克隆进化学说，癌症相关lncRNA倾向于发生拷贝数改变。然而由于剂量敏感性的差异，同样的拷贝数变化可能会带来不同的表达改变。我们在预实验中发现，癌症相关lncRNA有显著更低的剂量敏感性。为了探究这一现象的原因，本研究将结合miRNA与转录因子的调控信息，阐明剂量敏感性差异发生的原因，揭示癌症发展新机制。本研究将整合高通量的拷贝数谱与表达谱数据，开发新的策略，从转录前剂量、转录调控、转录后调控等多层面提取癌症相关lncRNA的特征，识别lncRNA的风险。本项目拟建立分析框架，将研究推广至多种癌症，并建立综合分析平台。风险lncRNA的识别可以进一步启发对癌症细胞生物学特征的理解，并为抗癌药物的研发提供帮助。

本项目整合了lncRNAs的表达、拷贝数谱数据以及癌症患者的临床信息，基于lncRNAs的剂量敏感性，利用已知的癌症相关的lncRNAs所表现出来的生物学特性，联合TFs与miRNAs构成的协同调控模序构建整体分析框架，为8种癌症（膀胱癌、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞癌）识别出33个可作为预后生物标志物的lncRNAs。.研究结果显示，剂量敏感性得分较低的lncRNAs更多的富集到癌症相关的hallmarks功能上，处于相同得分区间的lncRNAs功能相似，而处于不同剂量敏感性得分区间的lncRNAs功能大都不同。通过对已知癌症相关lncRNAs的分析发现，受更多调控模序调控的lncRNAs更可能与癌症相关，miRNA-TF协同调控模序可以显著影响lncRNAs的剂量敏感性，不同类型的调控模序对剂量敏感性的影响不同。miRNAs介导的协同调控模序调控的lncRNAs剂量敏感性得分较高，而TFs介导的协同调控模序调控的lncRNAs剂量敏感性得分较低。基于miRNA-TF协同调控网络，本研究还预测了治疗癌症的潜在小分子药物。对lncRNAs剂量敏感性的深入探究，可以为未来设计调节剂量敏感性的药物，实现癌症的精准治疗提供新的方法和方向。.另外，本项目还做了扩展研究，通过系统分析来TCGA中648个铂类药物应答样本，为11种癌症识别出32个可能影响铂类药物化疗应答的异常lncRNAs。并基于这些失调lncRNAs的表达模式构建了能够准确预测肿瘤患者的化疗反应的药物反应预测模型。分析发现，所有药物反应失调lncRNAs都是癌症特异性的，它们与肿瘤患者的生存显著相关，并可作为判断预后的肿瘤特异性生物标志物，本研究将有助于提高肿瘤患者化疗期间的耐药水平，对于选择有效的化疗药物，实现精准用药具有现实意义。