神经营养因子和自由基代谢异常在迟发性运动障碍神经元变性中的作用

迟发性运动障碍(TD）是抗精神病药物诱发的运动系统副作用，发生率高，致残性明显。目前病因未明，严重影响患者治疗依从性和康复。以往研究提示，TD动物模型黑质存在神经元凋亡，TD患者基底节神经元出现结构和功能异常，自由基代谢异常在此过程中作用关键。本课题组前期研究发现，TD的病理改变涉及整个运动环路，神经元保护-损伤因素失衡在TD发生、发展过程中起重要作用。本研究假设TD患者运动环路出现神经元变性，神经营养因子、自由基代谢异常及其与免疫系统间的相互作用可能是神经元变性的病生理基础。本研究通过收集详细的临床资料，分析TD的危险因素；采用结构影像、磁共振波谱检测运动环路神经元结构和功能变化；探讨TD患者神经营养因子、自由基代谢、细胞因子等指标的改变，探索神经元保护-损伤失衡在运动环路神经元变性中的作用。为阐明TD的病理、病生理机制和TD发生、发展规律有重要意义，并为TD的临床防治提供重要理论依据。

迟发性运动障碍（TD）由抗精神病药物诱发的副作用，目前病因未明，严重影响患者治疗依从性和康复。本课题组前期研究发现，TD的病理改变涉及大脑运动神经环路，神经元保护-损伤因素失衡所起作用关键。本研究假设TD患者运动环路出现神经元变性，神经营养因子、自由基代谢异常及其与免疫系统间的相互作用可能是神经元变性的病生理基础。按项目任务书，已经全部完成60例TD、非TD患者和健康对照的收集。收集的信息包括全部研究对象的人口学资料、临床信息和神经心理学指标；完成了30例TD、非TD患者和30名健康对照MRI检查。目前研究结果包括：①IL-2、6、8的检测：TD患者血清IL-2水平显著升高，且与AIMS评分显著相关，IL-2可能在TD发生过程中起重要作用，论文在投稿中；②非酶抗氧化指标检测：对照组血浆白蛋白浓度显著高于TD和非组（P均<0.001）；TD组白蛋白水平显著低于非组（p=0.033），总胆红素浓度差异趋于显著水平（p=0.052），尿酸浓度无显著差异；AIMS总分与胆红素水平显著相关；TD患者血浆非酶抗氧化系统存在异常，氧化损伤可能与TD的病生理机制关系密切，本文获中华精神科杂志礼来优秀论文二等奖；③血清S100B浓度检测：TD和非TD患者组血清S100B蛋白浓度均显著高于对照组（P<0.001）；TD患者组血清S100B蛋白浓度显著高于非TD患者组（P=0.001）；TD患者组血清S100B蛋白浓度与AIMS总分显著正相关（r=0.52，P=0.001）。TD患者血清S100B蛋白浓度显著升高，而且与TD严重程度显著相关；胶质细胞功能异常可能在TD发生、发展过程中起重要作用；④验证性动物实验：TD模型大鼠大脑皮层、基底节系统神经元凋亡显著，Bcl-2表达下降，Bax表达增加，同时BNDF表达下降S100B浓度表达增加；而抗氧化剂、神经营养作用物质可以缓解上述变化；该结果已发表SCI论文1篇，投稿4篇；⑤TD易感基因，以单胺神经递质代谢酶基因为靶基因，研究并未发现COMT和MAO与TD存在关联；该结果已发表SCI论文1篇；⑥神经影像学指标包括结构MRI、DTI和静息态功能MRI，目前数据正在处理过程中。本研究严格按照预定计划书执行，基本达到预期目标，后期将有5篇SCI论文发表，均标明为本研究基金资助或部分资助。