LMHSs纳米粒子介导的经皮肿瘤精准光热消融及其触发程序性药物靶向释放和作用机制研究

Percutaneous tumor thermal ablation has become one of the most important tumor local treatments. However, it doesn’t match between the regular ablation region and the irregular tumor shape, which has been leading to incomplete tumor ablation and injury of the adjacent organs. To solve these problems, this study will be focus on developing a brand-new strategy of percutaneous tumor conformal ablation mediated with LMHSs nano particles. Taking advantage of the prominent abilities of LMHSs in Enhanced Permeation and Retention and photo-thermal transfering in tumor, the strategy realized precisely conformal tumor ablation with leading-in Near-infrared Laser. And taking advantage of the performance of LMHSs in drug loading, heat sensitive switch attaching, and target molecule modifying, the strategy precisely delivered drugs into mitochondria and released them by photo-thermal triggering in a sequential way. The relevant proteins and cytokines were detected to reveal the anti-cancer mechanisms. With this study, we expected to erect a new method of tumor conformal photothermal ablation and drug targeting treatment, increasing complete ablation rate, decreasing treatment related injury, and broadening the application of tumor ablation techniques. Moreover, the anti-tumor mechanisms regarding the targeting treatment could be cleared out. This study will provide useful data for the development of tumor thermal ablation.

经皮肿瘤热消融技术已经成为重要的肿瘤局部治疗手段，如何提高消融的精准性是目前的热点研究问题。本研究针对传统热消融区域的规则形状与肿瘤的不规则形状难以匹配，导致的肿瘤消融不完全、周围重要器官损伤等临床问题，在前期研究基础上，提出基于LMHSs纳米粒子的经皮肿瘤精准光热消融方法，利用LMHSs的肿瘤被动靶向和高效光热转换特性，借助光纤导入实现体内深部肿瘤的近红外光精准适形光热消融。并利用LMHSs的高量载药、热熔开关和靶向分子修饰功能，实现药物的线粒体靶向传递和光热触发的药物程序性靶向释放，并利用分子生物学手段揭示治疗过程中一系列关键蛋白及细胞因子表达的变化差异。以期为肿瘤热消融治疗和药物靶向治疗提供新的思路，研发一种全新的经皮肿瘤精准消融和光热触发药物靶向释放模式，提高肿瘤完全消融率，降低消融风险，拓展肿瘤热消融的应用范围，明确治疗过程相关的抗肿瘤分子机制，为肿瘤热消融治疗的发展奠定基础。

经皮肿瘤热消融技术已经成为重要的肿瘤局部治疗手段，如何提高消融的精准性是目前的热点研究问题。本研究针对传统热消融区域的规则形状与肿瘤的不规则形状难以匹配，导致的肿瘤消融不完全、周围重要器官损伤等临床问题，在前期研究基础上，提出基于LMHSs纳米粒子的经皮肿瘤精准光热消融方法，利用LMHSs的肿瘤被动靶向和高效光热转换特性，借助光纤导入实现体内深部肿瘤的近红外光精准适形光热消融。并利用LMHSs的高量载药、热熔开关和靶向分子修饰功能，实现药物的线粒体靶向传递和光热触发的药物程序性靶向释放，并利用分子生物学手段揭示治疗过程中一系列关键蛋白及细胞因子表达的变化差异。首先，研究组在实验过程 对二硫化钼（MoS2）纳米片层空间的结构进行了优化和扩展，大大提高了MoS2的光热转换效率，结果发现：在铵离子存在下，通过硫代钼酸盐在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中的改进的溶剂热分解制备E-MoS2纳米片；超声波作用后，E-MoS2纳米片可以很好地分散在水中。其次，进行了纳米 LMHSs 的制备、调控和药物负载研究，研究尺寸、形貌、壳层厚度的调控机制和规律，控制其尺寸在 400nm以内。我们制备的LMHSs具有中空球形和层状结构，目前的纳米材料具有更理想的尺寸，表现出更好的功效，并增强了渗透性和保留率。此外，LMHSs具有层状和中空结构，非常适合装载抗癌药物。再次，对LMHSs 联合光热消融的疗效进行了体内外研究，结果表明LMHSs 联合光热消融在肝细胞癌的治疗中对比单纯一种疗法有更好的抑瘤效果。最后，我们改进了兔肝VX2肿瘤模型的制作过程，优化了模型制作的成功率以及肿瘤模型影像学成像多样性，并进行质量控制和影像学评价。该研究结果显示出巨大的应用潜力，为肿瘤热消融治疗的发展奠定了基础。