手性药物经皮转运的对映体选择性及其控制释放研究

目前国内、外对于手性药物经皮转运对映体选择性研究甚少，而对其深入研究对于安全、有效的手性药物经皮给药制剂研发具有重要的意义与应用价值， 本项目 ① 拟通过系统研究三类手性模型药物在不同种属皮肤渗透的对映体选择性，探索皮肤手性环境引起的对映体选择性渗透机理； ② 拟从制剂学影响因素入手，研究一般制剂处方因素及手性添加剂如手性促进剂、常用手性辅料及其它一些手性选择剂对对映体选择性经皮渗透的影响、以及手性添加剂潜在的对映体选择性控制释放作用与机制。旨在弄清手性药物对映体选择性经皮渗透的原因与关键影响因素，并初步阐明皮肤手性环境引起对映体选择性渗透机理以及手性添加剂潜在对映体选择性控制释放机理。研究结果将为手性药物经皮给药制剂的研发提供理论指导与技术支撑，为手性药物经皮给药研制中建立以优映体的皮肤渗透量作为筛选指标的必要性提供依据，并为今后开展优映体选择性控释经皮给药研究提供新思路和新方法。

针对皮肤手性环境和制剂处方手性辅料等因素，进行了手性药物经皮转运的对映体选择性及其影响因素研究，该项目按计划完成，将为手性药物经皮控释制剂的研究提供理论指导与技术支持。. 通过对十八甲基炔诺酮（NG）、氟比洛芬（FP）、酮洛芬（KP）、萘普生（NP）、普萘洛尔（PL）等模型药物对映体与消旋体经大鼠、兔、犬等不同种属离体皮肤渗透的对映体选择性研究及处方因素研究，结果表明：① 皮肤手性环境可引起手性药物经皮渗透的对映体选择性，但对于消旋体药物这种对映体选择性差异较小，可能与皮肤中手性物质较有限及竞争性渗透有关；② 手性药物对映体与消旋体间熔点差异可使两者间皮肤渗透速率存在显著差异，例如dl-NG熔点较l-NG低30℃，其渗透速率高出l-NG约100%；③ 制剂处方中的手性辅料可引起手性药物对映体选择性经皮渗透，例如，羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）与dl-NG以包合物或物理混合物形式作为供给药物，l-NG的经皮渗透渗透速率均高出d-NG。手性促进剂也可引起手性药物对映体选择性经皮渗透。例如，dl-芳樟醇使供给室中的dl-NG产生对映体选择性渗透，对l-NG的促透作用大于对d-NG的促透作用。芳樟醇对KP、PL和NP也显示出对映体选择性促透作用；④ 手性辅料与手性药物对映体选择性相互作用是引起对映体选择性经皮渗透的重要原因。例如，dl-NG对映体选择性经皮渗透与其从包合物中对映体选择性释放有关（l-NG>d-NG），HP-β-CD可能对d-NG有更强的吸附从而不利于渗透。另外，以IR、NMR等方法进一步证实手性辅料与手性药物对映体间的相互作用。⑤ FP经兔皮肤吸收的药动学对映体选择性不同于注射给药，RS-FP注射给药后S-FP/R-FP血药浓度比显著地高于RS-FP经皮给药，主要归因于FP代谢过程的对映体选择性及经皮给药时体外药物持续入血的供给特点。这一点可能显著地影响对映体间存在药效差异的手性药物制剂的药效和毒性。. 该项目研究发现手性辅料可与手性药物产生对映体选择性相互作用而引起药物对映体选择性地透过皮肤，从而可能影响对映体间药效存在显著差异的消旋体药物经皮给药的有效性和安全性。研究结果为手性药物经皮给药研制建立以优映体的皮肤渗透量作为筛选指标的必要性提供依据。. 该项目已发表论文4篇，录用1篇，投稿2篇，参加国际会议3次并作大会报告，其余研究结果整理中。