FGFR1对脑胶质瘤的调控机理及其可能作为药物靶点的研究

The incidence of cerebral gliomas account for about 46% of intracranial tumors, with high mortality rate. However, the overall curative effect of this disease has not been improved obviously in recent years. The etiology, pathogenesis and treatment methods of glioma is still the critical problem needed to be solved nowadays. Fibroblast growth factor receptor (FGFRs) has been proved to be involved in cell proliferation, apoptosis and migration, which is considered to be an important target against cancer. In our previous study, we found that inhibition of FGFR1 can lead to suppression of proliferation and division of C6 glioma cells, while Src kinase could be involved in this regulation. In addition, we also found novel inhibitor of PP2 targeted on FGFR1, which can effectively regulate the cell viability and proliferation of glioma cells. My group will apply modern immunology and cell biology technology to investigate the molecular mechanism of glioma regulated by FGFR1 from cell and whole animal aspects. This research can enrich the pathogenesis of glioma and open a new direction for its prevention and treatment.

脑胶质瘤发生率约占颅内肿瘤的46%，致死率极高，但近年来该肿瘤的总体疗效一直没有获得明显的改善。脑胶质瘤的病因、发病机制以及新治疗手段的探讨，是临床上亟待解决的难题。成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）参与肿瘤细胞的增殖、凋亡和迁移，被认为是抗肿瘤的潜在重要靶点。目前在临床治疗中发现脑胶质瘤患者的脑组织内存在大量活性FGFR1的表达，但是其具体功能、与脑胶质瘤的关系以及调控机制尚不清楚。我们的前期研究发现FGFR1的活性抑制会明显降低胶质瘤细胞的增殖和分裂，且酪氨酸激酶Src可能作为主要蛋白参与调控。此外，我们还发现一类基于FGFR1为靶标的抑制剂PP2，它将作为工具小分子研究FGFR1与脑胶质瘤的关系。本课题将从细胞分子和整体动物水平深入探究FGFR1对脑胶质瘤发生发展的调控作用和分子机制。本项目的研究将丰富和完善脑胶质瘤的发病机理，为其预防及治疗开辟新的方向。

脑胶质瘤是一类常见的神经上皮肿瘤，占据着30%的颅内脑肿瘤，其中80 %为恶性肿瘤。由于脑胶质瘤为浸润性生长，无明显界限，因此外科手术很难在细胞水平完全切除，化疗和放疗对胶质瘤细胞杀伤的特异性低，治疗效果欠佳，患者的生存率较低。因此探索新的治疗脑胶质瘤的靶标变得尤为重要和紧迫。本课题以成纤维生长因子受体（FGFR）和其新型抑制剂PP2为研究对象，运用现代细胞生物学和分子免疫学技术，全面探究PP2在抗脑胶质瘤方面的作用和机理。在本研究中，我们发现PP2能够明显促进C6胶质瘤细胞凋亡，抑制FGF2诱导的C6细胞的增殖和迁移。在分子机制方面，我们发现PP2能够显著抑制FGFR1和Src的活性，及其介导的下游AKT, ERK, P38和STAT1的磷酸化水平，同时PP2可以调控转录因子p65和C-Jun的核转移。此外，我们通过激酶测试和蛋白芯片测试发现，PP2能够直接抑制FGFR1的活性达到纳摩尔级水平。免疫沉淀也同步证明了PP2能够直接阻断PP2和Src的蛋白复合体，进而影响下游信号通路的传导。综上所述，我们的研究结果表明，PP2通过双靶向FGFR1和SRC发挥了显著的抗肿瘤作用，这不仅对于丰富和完善脑肿瘤分子和细胞生物学具有重要的理论意义，同时为脑胶质瘤的预防及治疗提供一个新靶标，开辟一个新方向。因此，本项研究具有重要的理论和实际意义。