FoxO1介导线粒体功能调节在糖尿病伤口愈合障碍中的作用

The prevalence of diabetes is about 10% in China. Refractory wounds in diabetic patients constitute a serious complication that often leads to amputation with limited treatment regimens. Reactive oxygen species (ROS) overproduction in endothelial cell is a significant contributor to impaired wound healing. Recent studies have shown that the imbalance of mitochondrial fusion and fission was associated with the increased ROS production in diabetic patients. Our preliminary data indicates that selective inhibition of transcription factor FoxO1 chould suppress mitochondrial ROS levels and rescue the delayed wound healing in diabetic mice. In addition, FoxO1 may be involved in regulation of Drp1 and Opa1 which are required for regulation of mitochondrial fusion and division. This project will focus on 1) identify the mechanism whereby FoxO1 regulates mitochondrial fusion and fission; and 2) determine its role in diabetic wound healing. The proposed studies will provide new knowledge regarding the molecular mechanisms of diabetic wound healing, thus addressing a fundamental issue in new approaches for the prevention and management of diabetic vascular disease.

我国约有10%成年人患有糖尿病，伤口愈合障碍所致截肢是糖尿病常见且严重的血管并发症；然而，尚无有效的治疗方法及治疗药物。近期研究发现内皮细胞中线粒体融合及分裂的失平衡所引发的活性氧释放增加，是导致糖尿病患者血管并发症的重要因素，但机制不清楚。我们的前期工作表明选择性地抑制转录因子FoxO1可以降低线粒体活性氧水平，并显著促进糖尿病小鼠伤口愈合；同时FoxO1可能通过影响线粒体融合-分裂的调控蛋白Drp1和Opa1调节线粒体功能。据此我们提出假设：FoxO1通过影响线粒体融合和分裂的动态平衡，引起mtROS生成增加，内皮细胞损伤，最终导致糖尿病伤口愈合不良。本申请将1）明确FoxO1调控线粒体融合及分裂的确切分子机制，2）阐明其在糖尿病伤口愈合障碍中的作用。本研究将为揭示糖尿病伤口愈合障碍的分子机制，以及需找糖尿病血管并发症的治疗药物提供重要的科学依据。

我国约有10%成年人患有糖尿病，伤口愈合障碍所致截肢是糖尿病常见且严重的血管并发症；然而，尚无有效的治疗方法及治疗药物。近期研究发现内皮细胞中线粒体融合及分裂的失平衡所引发的活性氧释放增加，是导致糖尿病患者血管并发症的重要因素，但机制不清楚。本研究通过体内及体外实验揭示转录因子FOXO1通过其下游靶分子ROCK1调控线粒体融合和分裂，选择性地抑制FOXO1可以减少内皮细胞中Drp1依赖的线粒体分裂，并降低高糖诱导产生的线粒体活性氧；同时FOXO1的选择性抑制剂可以显著促进糖尿病小鼠伤口愈合。综上所述本研究为揭示糖尿病伤口愈合障碍的分子机制，以及需找糖尿病血管并发症的治疗药物提供重要的科学依据。在课题执行期间，围绕上述研究内容，在Am J Physiol Endocrinol Metab、Apoptosis等杂志上发表论文14篇，其中SCI论文8篇，申请国家发明专利1项，所获发现应邀在中国药理学会第十四次全国学术大会等国际国内学术会议上作分会报告，并且项目负责人获得6项科研奖励。