DGKH基因在双相情感障碍发病中的分子机制研究

二酰基甘油激酶DGKH为双相情感障碍的易感基因已得到初步证实。其在细胞内可磷酸化蛋白激酶C（PKC）的激活物二酰基甘油，进而调控PKC介导的信号转导通路。此外，DGKH尚可通过与信号通路蛋白直接作用来调控信号转导。我们通过半定量RT-PCR初步证实心境稳定剂锂盐和丙戊酸盐可诱导DGKH的表达。然而，DGKH在神经系统内，特别是与精神疾病发病机制密切相关脑区内的表达分布，在神经细胞内的功能及与心境稳定剂之间的关系仍有待进一步研究。本项目拟通过分析DGKH在大鼠前额叶内与PKC亚型的共定位状况及酵母双杂交筛选DGKH相互作用蛋白来探讨其可能的致病机制。

双相情感障碍与精神分裂症是精神疾病中最常见的病种。遗传因素在这两种疾病的发病机制中扮演着重要角色。自全基因组关联分析应用于筛查精神疾病易感基因以来，多个易感基因已经被报道。双相情感障碍和精神分裂症常具有类似的精神症状，目前筛选出的数个易感基因中，不少同时为双相情感障碍和精神分裂症易感基因，这也进一步证实双相情感障碍和精神分裂症存在类似的发病机制。虽然新一代的测序技术极大扩展了精神分裂症和双相情感障碍易感基因的队伍，人们对绝大多数新易感基因的生物学功能，特别是在神经系统中的生物学功能仍知之甚少。本项目利用本院丰富的临床资源和完善的实验室设备，集中探讨了3个易感基因ZNF804A，DGKH 和 DISC1在精神疾病致病机制以及疾病的发展和治疗中的作用。ZNF804A为首个由全基因组关联分析得到的易感基因，除了其具有转录因子的特性外，其他相关生物学功能只在最近两年内有陆续报道。我们收集了250个精神分裂症患者，90个双相情感障碍患者和200个健康对照，利用这一病例对照组，首先进一步证明ZNF804A的多态位点rs1344706中的核苷酸G为易感基因座，紧接着探讨这一多态位点对非典型抗精神病药疗效的影响，我们的结果表明，非典型抗精神病药对G位点携带者或纯合子有更好的疗效，提示ZNF804A可能为非典型抗精神病药的靶点之一。最后，我们利用脑神经影像技术，探讨了ZNF804A在维持神经纤维完整性中的作用，同时以早已被证实与神经纤维发育和突触重塑相关的DISC1作为对照。我们的结果表明，ZNF804A对神经纤维的完整性并无任何影响，而DISC1的致病位点携带者的左海马旁回以及右眶下回皮层白质密度增高，提示可能存在胶质细胞增生。以上结果均已发表，其中，三篇文章分别被SCI期刊录用：Comprehensive Psychiatry（IF 2.256）和neuroscience letters（IF 2.055），自2012年发表以来，已分别被国际同行引用9，8 以及5次。与ZNF804A不同，DGKH为部分功能已知的胞浆蛋白，其参与调控的PKC信号通路为心境稳定剂锂盐和丙戊酸钠的治疗靶点。PKC具有多个亚型且在神经系统中功能分布多样化。本项目拟通过化学免疫双标法进一步确定DGKH参与调控的PKC途径。本项目利用不同DGKH肽段作为抗原，现初步得到可用于western blot的一抗。