沃尼妙林在猪的群体药动学药效学联合模型的研究

本项目将以非均质猪群体为研究对象，以国家二类新兽药沃尼妙林为临床药物，拟采用NONMEM程序分析数据，获得并整合沃尼妙林群体药动学及群体药效学参数，建立猪沃尼妙林群体药动学药效学联合模型，研究猪群体药动学药效学同步信息。阐明沃尼妙林在个体猪体内的时间-浓度-药效三者之间的关系，为确定沃尼妙林在猪的最佳给药方案、残留标准和休药期提供科学依据。群体药动学药效学联合模型能够把给药信息和药物疗效联系起来，更加直接地考察药物的安全性和有效性，将更接近临床实践，使合理用药提高到一个新水平，不仅能促进畜牧业及相关产业的健康发展、保护人类医疗资源，还能推动兽医药理学向纵深方向发展。

本项目以非均质猪群体为研究对象，以国家二类新兽药沃尼妙林为临床药物，采用 NONMEM 软件（Version VII Level 1.0，ICON LLC，USA），R程序（version 2.15.1）和FORTRAN平台（GFORTRAN），通过异速生长尺度理论建立了沃尼妙林在猪体内的结构模型（CLi=CLpop•e^ηi•(WT/250)^0.75；Vi=Vpop•e^ηi•(WT/250)^1）和误差模型（Cobs.p.o.=Cpred.p.o.•(1+ε1)+ε2；Cobs.i.v.=Cpred.i.v.•(1+ε3)+ε4），通过比较目标函数值和模型拟合度，确定1级吸收和消除并带有相对生物利用度和吸收滞后时间的二室基础模型为最佳。纳入生化指标协变量进行模型验证和模型评价，模型拟合不存在系统偏差，群体预测值和个体预测值与观测值的一致性良好；条件加权残差集中的平均分布在X轴的两侧，并且没有趋势性偏差，获得最终模型：Ci.v.=X0(4.4625•10^5•e^-0.23712t+6.7769•10^-7•e^-0.006895t)；Cp.o.=X0(-8.4963•10^-4•e^-0.584t+8.4195•10^-4•e^ -0.23712t+7.6855•10^-6•e^-0.006895t)。群体药动学最终模型参数分别为：中央隔室清除率的群体典型值185；中央隔室分布容积的群体典型值1170；外周隔室清除率的群体典型值88.4；外周隔室分布容积的群体典型值8550；吸收速率常数的群体典型值0.584；生物利用度的群体典型值0.594；吸收滞后时间的群体典型值0.189。经过1000次模型仿真分析，90%预测区间能够覆盖大部分观测数据，仿真结果的50%分位数线与观测值的50%分位数线基本一致，表明模型准确性和预测性良好。通过仿真浓度与最低抑菌浓度（MIC=0.125 mg/L）的比较，获得浓度大于最低抑菌浓度的时间（T>MIC），口服给药T>MIC约为12h，静脉注射给药T>MIC约为8h。阐明了沃尼妙林在个体猪体内的时间-浓度-药效三者之间的关系，为确定沃尼妙林在猪体内最佳给药方案提供了科学依据。群体药动学药效学联合模型能够把给药信息和药物疗效联系起来，更加直接地考察药物的安全性和有效性，将更接近临床实践，提高合理用药水平。