辐射诱发CD4+CD25+调节性T细胞PI3K/Akt通路作用机制研究

辐射导致免疫失衡和免疫抑制，无论是在临床恶性肿瘤放疗还是在核突发事件中都成为众目关注的热点。调节性T细胞(Tregs)通过抑制自体反应T细胞及效应T细胞的增殖激活，发挥重要免疫调节作用，然而作用机制还不明确。本课题组近期研究发现，6Gy照射小鼠外周血、脾脏Tregs比例明显增高，且呈规律性改变；并观察到受Tregs调节的Th1、Th2亚群在辐射免疫损伤中表现为典型的Th2免疫反应偏移,提示Tregs在辐射损伤中可能具有重要调节作用。辐射可致细胞DNA双链断裂，并通过PI3K/Akt途径修复损伤的DNA，该信号途径与Tregs功能调节密切相关。由此提出辐射所致淋巴细胞DNA损伤PI3K/Akt信号途径与Tregs功能调节可能具有重要关联。本项目拟对Tregs在辐射损伤中的调节作用，特别针对Tregs PI3K/Akt通路调节进行深入探讨，期望能为阐明辐射免疫损伤分子机制和防治措施提供新思路。

随着核工业及核医学的发展，辐射损伤机制研究已成为放射医学研究的热点。已知，免疫系统是辐射损伤的敏感靶器官之一，而免疫系统的损伤影响了辐射损伤的恢复。本课题组前期研究发现，小鼠经6Gy γ射线照射后外周血、脾脏中Treg细胞比例明显增高；并观察到Th1/Th2免疫平衡向Th2免疫反应偏移。表明辐射可导致免疫平衡失调，免疫抑制。调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)通过抑制自体反应T细胞的激活及效应T细胞的增殖，发挥重要免疫调节作用。此外，在免疫应答反应中Th17细胞与Treg细胞分别发挥着既独立又相互制约的重要调节功能。然而Treg细胞和Th17细胞在辐射所致免疫失衡中的作用机制还不明确。.在本项目中我们观察到，6Gy γ射线照射后小鼠外周血、胸腺、脾脏中Treg细胞比例均明显增高，Treg细胞相关的抑制性细胞因子IL-10、TGF-β水平增加，而IL-2水平降低。照后Th17细胞比例明显增高，且由于Th17细胞比例增高更为明显，导致照后1-7d Treg/ Th17平衡表现为明显的向Th17偏移。.辐射可导致细胞DNA双链断裂，并通过PI3K/Akt通路修复损伤的DNA，该信号途径与Treg细胞功能调节密切相关。因此，在本项目中我们检测了Treg细胞凋亡率及细胞内Akt磷酸化水平。结果显示，与CD4+CD25- T细胞相比，CD4+CD25+ Treg细胞经照射后细胞凋亡率较低，细胞内Akt磷酸化水平也低于CD4+CD25- T细胞。.综上所述，急性照射后小鼠免疫组织严重受损，射线照射后小鼠Treg细胞和Th17细胞比例均明显升高，Treg/Th17平衡向Th17方向偏移，血清中抑制性细胞因子水平增加，免疫促进细胞因子水平降低，表明辐射可引起机体免疫平衡紊乱，解释了放射性炎症的早期病变中典型的急性炎症反应。深入研究其相关机制发现，与CD4+CD25- T细胞相比，CD4+CD25+ Treg细胞的辐射敏感性较低，这与照射后Treg细胞中Akt通路活化水平较低有关，解释了照后Treg细胞比例的增高。因此，深入研究辐射损伤中Treg/Th17平衡的调节机制，进而调节体内Treg/Th17平衡，从而调节机体免疫状态，将为辐射免疫损伤防护研究提出新的着眼点。