中空结构碳/氮化碳复合微球的可控制备及其超声医学应用研究

To effectively implement ultrasound contrast agent assisted early diagnosis and treatment of tumors is the major challenge of medical imaging research, and the suitable perfluorocarbon(PFC) contrast agent packaging biomaterial is the key problem in this field. With the rapid development of molecular imaging which is produced by the connection of nanomaterial technology and molecular biology, the problem will be solved. Multimodal tumor targeting contrast agent based on C/g-C3N4 composites biomaterials, which can combine advantages of various molecular imaging, has become a promising choice to achieve better targeting imaging of tumor. This project aims to prepare a new type of hollow C/g-C3N4 microspheres which can be used as PFC carrier to enhance ultrasound imaging. Using multidisciplinary methods of material chemistry, ultrasonic medicine and immunology, we will prepare a new targeted ultrasound contrast agents which can pass through the vascular, eventually provides an important experimental basis for tumor early ultrasonic diagnosis and treatment. The influence law of microstructure, surface functional structure and bioelectric potential of the C/g-C3N4 biomaterial on the PFC transportation, controllable triggering and tumor imaging effect will be systematically revealed, so as to build up the theoretical basis for the design and preparation of high-performance ultrasound imaging materials.

如何在造影剂辅助下实现肿瘤的早期诊断和靶向治疗，是当前医学影像学面临的难点问题，而开发合适的液态氟碳造影剂包裹成型生物材料是解决问题的关键。随着材料科学与分子影像学交叉学科的发展，采用新型的碳/氮化碳复合生物材料作为液态氟碳造影剂载体，有望从根本上解决传统材料稳定性差和性能单一的问题，更好的实现肿瘤多模态显影。本项目拟采用模板法合成中空结构碳/氮化碳复合微球，并综合应用材料科学、超声医学及分子生物学等多学科技术，实现材料形貌和表面官能结构调控，通过向复合微球内灌注液态氟碳造影剂并连接配体和药物，制备出可穿透血管壁的靶向造影剂，为肿瘤多模态早期超声诊断和靶向治疗提供重要的实验依据。在此基础上通过系统的构效关系研究，阐明碳/氮化碳复合材料的微观结构和表面官能结构影响液态氟碳造影剂靶向输送、可控触发和超声显像性能的机制，最终形成高性能碳/氮化碳医用造影剂载体材料的设计与制备理论基础。

在长效高分辨联合靶向显影的临床要求下，超声医学造影剂亟需突破，液态氟碳包裹材料从根本上决定了造影剂的应用前景，新型纳米生物材料的发展为解决上述医学问题提供了钥匙。在项目中，结合临床医疗对造影剂载体的精确需求，我们首次提出中空结构碳/氮化碳(C/g-C3N4) 复合微球材料一种极具前景的超声医学液态氟碳造影剂载体和药物载体，具有良好的多模态超声诊断和治疗潜力。通过模板法我们得到了粒径高度均一的新型中空结构空心碳/氮化碳微球，该微球可以长期稳定包裹固定液态氟碳实现长效超声显影，还能基于该类材料拓展靶向配体及药物负载和多模态显影功能。相比传统的脂质或高分子载体材料，以及二氧化硅载体，本申请项目提出的新型的C/g-C3N4 材料具有如下三大潜在的优势：材料性能控制优势、药物连接优势、多模态显影优势：（1）硬模板法的合成方式能够赋予C/g-C3N4 材料颗粒非常良好的颗粒一致性和粒径调控性能，且C/g-C3N4 材料的热稳定性和水热稳定性更好；（2）C/g-C3N4 材料比一般材料具有更丰富的孔隙结构和表面官能团，因而期待拥有更加优异的生物靶向配体和药物连接适应性；（3）特有的顺磁性金属氧化物纳米颗粒的负载更是别具MRI增强显影功能，能够同时满足和便利于超声和MRI 两种模式的医学显像。我们通过多种物理、化学和生物手段对本项目制备的中空结构C/g-C3N4 进行系统的材料表征，并在细胞和活体动物层面超声显影和治疗应用实验结果基础上总结了增强显像的规律，此外我们还初步验证了纳米级的中空结构碳/氮化碳微球材料在临床应用背景下的生物安全性。本项目探索过程中的成果将有利于加快纳米材料医学显影这一交叉领域研究的进展，对发展新型多模态超声诊断和治疗技术有重要的基础研究意义，为最终实现高效的肿瘤早期诊断和治疗做出一定的贡献。