多尺度模拟方法研究铀镎与运铁蛋白的相互作用

This project targets on the influence of uranium(U) and neptunium (Np) on environment and human health, and by using combined quantum mechanics (QM) and molecular mechanics (MM) methodology (QM/MM), the interaction between U, Np and transferrin (Tf) will be investigated to characterize the coordination chemistry of U and Np in the protein environment and to pin down the key amino acid residues that are crucial to the binding of U and Np to Tf, including their uptake, complexation, and release. Expectively this project will contribute to elucidate the binding mechanism of U and Np to Tf, to unravel the factors that influence their transport in bloodstream and to advance the application of QM/MM methodology in computational actinide chemistry. The outcome of the project may guide the rational design of proteins towards the binding of actinides.

针对铀、镎对环境与健康的影响，拟采用基于量子化学和分子力场的QM/MM方法，研究铀、镎与运铁蛋白的相互作用，对铀、镎在蛋白质环境中的配位相互作用模式进行表征，探索在铀镎与蛋白结合、复合状态和释放过程中起关键作用的氨基酸残基。本项目对阐明铀、镎与生物大分子的作用机制，揭示影响铀、镎在生物体内迁移的因素、推广多尺度模拟方法在锕系化学研究中的应用有重要意义。通过研究将促进多尺度模拟方法在锕系化学研究中的应用，提出改变运铁蛋白与铀镎相互作用的蛋白质设计方案，为减低铀镎对环境与健康的影响提供理论支持。

本项目主要开展了两方面的工作: A．关键锕系离子与运铁蛋白和噬铁素(Ent)/噬铁蛋白(Scn)的相互作用：结合分子动力学方法和QM/MM 杂化方法研究了 Am^3+, Cm^3+, Th^4+, U^4+, Np^4+, Pu^4+, UO_2^2+与运铁蛋白的相互作用，并与Fe^3+进行对比；B．锕酰离子极化力场：拟合了UO_2^2+/+，NpO_2^2+/+，PuO_2^2+/+的AMOEBA 极化力场参数并用于研究其溶液配位化学，获得与实验一致的溶剂化结构和动力学性质. 研究分析了上述关键锕系离子与蛋白的配位模式的异同及其原因，计算了各金属离子与蛋白的结合自由能，甄别出起关键作用的氨基酸残基，阐明了锕系离子与生物大分子的作用机制。研究结果可为体内锕系促排剂的理性设计、设计针对锕系离子的摄取的生物分子的蛋白质工程提供理论依据。研究建立了采用QM/MM方法处理锕系生物无机模型体系的处理流程和锕系极化力场的开发流程，有助于推广多尺度模拟方法和极化力场在锕系化学研究中的应用，以较少的计算量获得较高精度的结果。