基于“脾胰同源”应用养阴益气活血法调控GLP-1减少血糖波动干预糖尿病大血管病变的研究

Glucose fluctuation is an important predictor of diabetic chronic vascular complications; Protecting islet function and reducing glucose fluctuation are the keys of the glucose control and the intervention of diabetic vascular complications. But well glucose level can not prevent the occurrence and development of complications effectively by western medicine in clinical practice. Investigating its reason, conventional treatments have some problems of which is the more strict glucose control, the higher the incidence of hypoglycemia events, the greater the glucose fluctuation. Traditional Chinese medicine has the unique advantage of overall adjustment and stable glucose, so reducing glucose fluctuation is expected as the new breakthrough of the treatment for diabetes of the Traditional Chinese Medicine. In the previous National Science Found Research (NO30772806 NO81102589), it is found that ShenQi Compound with benefiting Yin and vital energy with activating blood could postpone the progress of diabetic macroangiopathy, ShenQi Compound has the multi-function with dropping glucose smoothly, reducing islet beta cells apoptosis, promoting GLP-1 expression. GLP-1 is an important hormone that can protect the islet β-cell function and reduce glucose fluctuation. It is presumed that ShenQi Compound could reducing glucose fluctuation and protecting islet function to protect the large vessels. Previous research observed the expression of GLP-1 preliminarily. Through detection of GLP-1 signaling molecules, this research will observe the effect of ShenQi Compound’s action to treat diabetic macroangiopathy by reducing glucose fluctuation and analyzing the dose-effect relationship.

血糖波动是糖尿病大血管病变的重要预测因素；保护胰岛功能，减少血糖波动是干预糖尿病大血管病变的关键；临床实践中，西药虽能使血糖达标，但不能有效阻止并发症发生发展，究其原因，常有血糖控制越严格，低血糖发生率越高，血糖波动越大的问题。中医药有整体调节和稳定血糖的独特优势，减少血糖波动有望成为糖尿病中医治疗的新突破口。申请者在之前的自然基金项目中（编号：NO30772806 NO81102589）发现养阴益气活血之参芪复方具有平稳降糖、减轻胰岛β细胞凋亡、促进GLP-1表达等多重作用，其中GLP-1是保护胰岛功能、减少血糖波动的重要激素，故推测该研究中保护大血管作用与减少血糖波动、保护胰岛功能有关，但前期研究仅对GLP-1表达进行初步观察，本研究拟以血糖波动为入口，通过对GLP-1相关信号分子的检测，阐释参芪复方保护胰岛功能、减少血糖波动，干预糖尿病大血管病变的分子机制，并进行量效分析。

血糖波动是糖尿病大血管病变的重要预测因素；保护胰岛功能，减少血糖波动是治疗关键；中医药有整体调节和稳定血糖的独特优势，减少血糖波动有望成为糖尿病中医治疗的新突破口。具有养阴益气活血功效的参芪复方具有降糖、降脂、保护血管的综合作用。通过本项目研究显示使用参芪复方对GK大鼠血糖波动调节作用，并以宏观与微观相结合的研究方法，揭示出相关分子机制。.具有养阴益气活血功效的参芪复方临床应用近二十年，具有明确防治糖尿病大血管的作用，本次研究结果如下：.（1）参芪复方可以改善代谢紊乱，减少血糖波动，延缓GK大鼠大血管病变的发展。.（2）参芪复方可以减少GK大鼠胰岛β细胞凋亡。.（3）模型组/空白组、参芪复方组与模型组、西格列汀组/模型组的基因芯片结果比较分析，参芪复方组与模型组基因表达上调者偏多，并且富集的pathway也较西药组偏多，体现了参芪复方多靶点、多途径的治疗特点。.（4）GK大鼠的血糖波动与胰腺组织中昼夜节律的基因表达具有相关性。养阴益气活血法可能通过调控胰腺Id2、Usp2、CRY1、DBP基因的表达，能调节饮食活动、胰岛素的分泌，减少血糖波动。.（5）参芪复方可通过调控基因GCG、KCNN4的表达，改善胰岛β细胞功能，调节胰岛素分泌，减少血糖波动。.（6）参芪复方通过调节基因Pik3r1、AKT1、Ddit4表达上调，影响mTOR信号通路，推测参芪复方可能通过抑制mTOR，激活自噬对胰岛β功能的保护，减少胰岛细胞凋亡，减少血糖波动。.（7）展望：中医学防治疾病的目的是恢复机体自身阴阳平衡，而并非以单纯某项指标达到正常值作为治疗目标。参芪复方临床应用近二十年，具有减少血糖波动、减轻低度炎症、保护大血管的作用，从而有效降低糖尿病并发症发生发展。本次研究从分子生物学的角度显示出养阴益气活血法在减少血糖波动、干预糖尿病大血管病变中的重要性及应用的科学性，并以宏观与微观相结合的研究方法，揭示出其相关分子机制，为临床治疗思路提出一种新的可能，希望能够在后续的研究中深入探索。