IL-6相关TGF-β介导的TH17/Treg平衡改变在克罗恩病治疗药物耐受及粘膜愈合和纤维化中的作用

克罗恩病( CD)为炎症性肠病（IBD）的一种，近年来在我国发病显著增多。激素和免疫抑制剂为治疗CD的关键药物，但耐药和肠壁纤维化梗阻成为治疗中的难题。Th17为近年来发现的新Th亚群,被证实在IBD发病机制中处于关键地位。我们前期工作和其他研究显示Th17所致炎症对激素反应较差。Th17的分化依赖最强的致纤维化因子TGF-β，TGF-β同时可诱导Th17和与其作用相反的Treg细胞的分化，平衡取决于IL-6的含量。因此是否CD发病中IL-6介导的TGF-β-Th17/Treg轴不同环节的改变导致了药物耐受和肠道纤维化的发生？本课题体内通过TNBS模型和肠道TGF-β转导模型，体外通过诱导细胞分化及构建肠类基底膜结构模型全面观察此平衡轴对激素、免疫抑制剂的反应和对肠道愈合及纤维化的影响。希望有助于我们探讨CD治疗的个体化差异、肠道纤维化等临床难题的发生机制，并据此开发出预测及干预手段。

炎症性肠病（IBD）是一种非特异性肠道疾病, 具有慢性及反复发作的特点，近年来发病率逐年增加，但机制仍不明确。Treg和Th17细胞比例失衡在IBD发病中可能起重要作用，本研究在TNBS小鼠结肠炎模型主要探讨了不同TGFβ1水平对Treg/Th17比例以及地塞米松疗效的影响。结果发现：1）低TGFβ1水平可减轻TNBS诱导的结肠损伤以及降低肠组织MPO活性；2）TNBS小鼠肠组织TNFα、IL-6、IFNγ、IL-23和IL-17水平显著增加，而低TGFβ1水平可抑制这些细胞因子的增加；TNBS小鼠肠组织IL-10降低，而低TGFβ1水平可增加其水平；3）低TGFβ1水平可显著抑制TNBS诱导的肠系膜淋巴结IL-10的降低和IL-23的增加，而对IL-6和IL-17水平无显著影响；4）TNBS小鼠肠系膜淋巴结Treg细胞数目显著降低，Th17显著增加，而低水平TGFβ1显著降低Treg细胞比例和Foxp3的mRNA水平；5）TNBS小鼠肠组织active caspase3、Bim和p-p53，以及p-p38MAPK、p-JNK和c-JUN显著增加，而低水平TGFβ1可抑制这些凋亡蛋白分子的增加和p38MAPK-JNK-cJUN的活化；6）在体外培养的肠系膜淋巴结细胞，低水平TGFβ1（1ng/ml）可降低TNBS小鼠肠系膜淋巴结细胞的IL-23，以及增加IL-10的浓度；地塞米松可抑制5ng/ml的TGFβ1引起的IL-23的增加；地塞米松不能阻止10ng/ml的TGFβ1引起的IL-10的降低；7）地塞米松可减轻低水平TGFβ1水平的TNBS小鼠的肠组织损伤。可见，不同的TGFβ1水平对TNBS结肠炎程度有显著影响，可能是通过调节Treg和Th17细胞的平衡。此外，不同的TGFβ1水平以及Treg/Th17的比例显著影响地塞米松的治疗效应。