抗体偶联药物细胞代谢动力学对药效学的作用机理研究

Antibody-drug conjugates (ADC) have been favored by domestic and foreign pharmaceutical industry for its specificity and high efficiency. However, its complex structure, composed of antibody, drug and linker, makes it difficult to predict the druggability of ADC and further leads to the withdrawl of Mylotarg from market. The druggability of ADC will be affected once the characteristics of antibody, drug and linker result in the change of ADC’s pharmacokinetics and pharmacodynamics. As there is few studies on the connection between factors above and ADC druggability, researchers are supposed to look into the mechanism of ADC activities, to dig out the deep-seated key factors (e.g., rate of internalization, drug release rate) that are directly related with ADC activities. Our group has shown that cell metabolic kinetics of ADC could characterize its final activity, and relevant research results have been published in ADVANCED MATERIALS (IF 14.8); thus in this project we intend to further research on the mechanism of how ADC cell metabolic kinetics affect its pharmacodynamics, to grasp the key factors of how ADC exert its activity at the cellular level and animal level, laying a solid foundation for the final evaluation of ADC druggability.

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADC）以其特异性和高效性受到国内外制药业的青睐，但其由抗体、毒素和连接物组成的复杂结构，为ADC研究带来了成药性难于预测的困难，仅有的三个上市品种已有一个撤市。抗体的性质、毒素的代谢特点和连接物属性等，都能影响ADC的药代动力学与药效学性质，进而影响成药性。然而，由于上述诸多因素与ADC成药性之间的规律研究十分不足，亟需研究者从ADC活性机制出发，挖掘直接关联ADC活性的深层次关键因素（如内吞率、药物释放率等）。本课题组已有研究表明ADC的细胞水平代谢能够表征其最终活性，相关研究成果已发表在ADVANCED MATERIALS（IF 14.8），本项目拟在此基础上进一步研究ADC细胞代谢动力学对其药效学的作用机理，把握其在细胞水平和动物水平发挥活性的关键因素，为最终总结ADC成药性早期评价规律奠定坚实基础。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADC）以其特异性和高效性受到青睐，目前已有7个药物上市。但是，ADC由抗体、毒素分子和连接物组成，结构复杂；抗体性质、毒素分子的代谢特点和连接物属性等均能影响其代谢动力学和药效学性质，进而影响成药性。然而，上述诸多因素与ADC成药性之间的规律研究不足，ADC成药性预测困难，亟待研究者挖掘关联ADC活性的深层次关键因素从而加速ADC的研发。本项目从ADC发挥活性的多步骤机理出发，将各影响因素归一化至ADC细胞水平代谢和体内代谢动力学层次，旨在厘清ADC成药性评价的关键问题和规律。.首先，我们建立了适用于ADC研究的系列技术平台。1、建立基于酶促反应、点击化学以及定点突变的ADC定点偶联技术平台，支持不同抗体和不同毒素分子之间的定点偶联；2、构建ADC细胞代谢动力学研究的细胞模型；3、建立基于LC-MS、荧光共聚焦及流式细胞技术的ADC评价平台。在此基础上， 我们研究抗体、TRAIL、TCR及小型化抗体等作为ADC载体对其代谢动力学的影响，拓展其靶点选择范围；评价了不同毒素分子对ADC药效学的影响，并尝试抗体偶联脂质体载药系统提高ADC载药水平从而增强活性；分析连接物的稳定性和裂解效率对ADC活性及毒性的影响，并配合定点偶联技术和毒素分子设计新型连接物。基于此，我们获取多种新型ADC药物，综合评价内吞、细胞转运机理以及毒素分子释放等细胞水平代谢对其活性和毒性的影响；此外，我们对ADC载体进行PEG修饰，在动物模型中利用荧光标记研究ADC的组织分布和体内代谢动力学性质对药效学的影响。通过在细胞代谢水平和体内代谢水平两个层次的深入研究，我们总结归纳ADC不同组分对其活性和毒性的影响、提出了ADC成药性早期评价的标准，并撰写书籍出版。.本项目研究契合ADC成药性评价中亟待解决的瓶颈问题，提供ADC成药性评价中快速有效的分析思路和研究方法，为ADC理性设计提供科学依据。