Erbin介导细胞周期异常与肿瘤发生的关系

Erbin, belonging to the LAP protein family, was found as a ErbB2-interacting protein in the year 2000. It localizes at the basolateral membrane to regulate cell junctions and polarity in epithelial cells, and serve as a scaffolding protein in centain conditons to negatively control diverse signal pathways, including Ras/Raf/ERK，TGFβ-Smads，Nod2/NF-κB. In our previous study, it was observed that Erbin is phosphorylated and recruited to different subcellular structures during mitotic progression, indicating erbin novel functions in cell cycle. Here, we preliminarily demonstrate that Erbin orchestrates G1/S transition by controlling expression of CDKI molecular, p21 and p27, and show that Erbin is novel substrate for Plk1.Based on these data, our further study will clarify the molecular mechanism of downregulation of p21 and p27 by loss of Erbin, identify the Erbin phosphorylated sites by plk1 and cdk1, and reveal which mitotic events are controlled by Erbin. Finally, the relationship of dysregulation of cell cycle by erbin and tumorigensis will be concluded in our clinical data. In short, we aims to investigate the possibility that Erbin serves as a tumor suppressor.

Erbin是2000年发现的ErbB2结合蛋白，属LAP家族新成员。它定位于基底膜，调控上皮细胞间连接、维持细胞极性；并作为支架蛋白，在特定条件下,负调控Ras/Raf/ERK，TGFβ-Smads，Nod2/NF-κB细胞信号通路。我们前期研究首次揭示了Erbin有丝分裂依赖的亚细胞动态定位特征和磷酸化修饰现象，提示Erbin在细胞周期中的新功能。初步发现Erbin调节CDKI分子p21和p27的表达，影响细胞G1/S转换；并初步证实Erbin是新的PLK1激酶底物。本项目拟进一步揭示Erbin调控p21和p27表达的分子机制、分析Erbin磷酸化位点、阐明磷酸化Erbin对细胞有丝分裂的调控环节；在此基础上，探讨Erbin介导细胞周期异常与肿瘤发生的关系，希冀鉴定Erbin作为新的抑癌基因的可能性。

Erbin是一个新的ErbB2结合蛋白，它定位于基底膜，调控上皮细胞间连接、维持细胞极性；并作为支架蛋白，在特定条件下,负调控Ras/Raf/ERK，TGFβ-Smads，Nod2/NF-κB细胞信号通路。文献提示，细胞极性相关分子与细胞增殖的调控存在某种关联，可能参与非经典、非细胞自主性的肿瘤抑制机制。本项目揭示细胞极性分子Erbin抑癌分子的新功能，Erbin调控肿瘤细胞G1/S和Mitosis进程。我们研究发现：1）Erbin通过负调控Akt-skp2-p27环路抑制G1/S进程；2）Erbin本身亦受Skp2依赖的E3泛素酶系统调控；提示Erbin在有丝分裂源激活的癌基因Akt-skp2环路中起刹车作用；3）Erbin在M期发生的磷酸化修饰依赖于有丝分裂激酶Plk1；4)证实Erbin通过其C-末端PDZ结构域在细胞进入有丝分裂期时抑制Plk1的活性激活，从而精细地负调控细胞有丝分裂的进入。总之，本课题已有结果证实，极性分子Erbin在肿瘤细胞中的缺失一方面通过促G1/S 加快细胞增殖，另一方面通过Plk1激酶的过度激活导致细胞有丝分裂异常，从而增加细胞基因组的不稳定性。此外我们通过计算机模建，初步确定了Erbin抑制Plk1活性的结构信息。Erbin所调控的两个分子Skp2和Plk1，是当前最为重要的肿瘤药靶。毫无疑问，Erbin作为细胞周期的刹车分子，在维持细胞周期正常行进中具有重要作用。本课题从肿瘤细胞周期的视角，揭示了Erbin抑癌基因的功能，并为肿瘤预后和治疗提供一个潜在的标志物。