天然免疫信号蛋白MAVS在新布尼亚病毒SFTSV诱导炎症反应中的作用及机制研究

Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus (SFTSV) is an emerging pathogenic virus which can cause a severe hemorrhagic fever-like disease with high case fatality rates in humans. Clinical data demonstrate that SFTSV infection induces a “cytokine storm” with abnormally expressed cytokine profiles, in which the abundances of several cytokines, such as IL-1β and IL-8, are associated with the disease severity. It has been suggested that excessive inflammatory responses play an important role in viral pathogenesis, but there is no report about the mechanism of SFTSV-induced exaggerated inflammation. In the preliminary study of this project, we observed that SFTSV infection strongly triggers the expression of inflammatory cytokines including IL-1β and IL-8, consistent with the clinical findings, whereas SFTSV-induced cytokine expression is greatly down-regulated after MAVS knockdown, indicating a critical role of MAVS in SFTSV-induced inflammatory responses. MAVS is not only involved in the pathogen recognition sensor RLR-mediated signaling pathway as the critical adaptor triggering immune and inflammatory responses, but also involved in the activation of NLRP3 inflammasome. To focus on the inflammatory pathogenesis, the project will systematically investigate the roles of RLR/NLRP3-MAVS signaling in SFTSV-induced inflammation and deeply elucidate the mechanism therein by utilizing both cellular and animal models of SFTSV infection. The functional study and mechanism elucidation of the role of MAVS in viral inflammatory pathogenesis will benefit the understanding of viral pathogenesis and the development of antiviral therapies.

新发布尼亚病毒SFTSV感染人后可引起出血热样症状，致死率高。其感染可致明显的“炎症因子风暴”，且病人血清中IL-1β和 IL-8等炎症因子的丰度与病情严重程度正相关。过度炎症反应会导致机体损伤，可能是很多病毒感染致病的重要原因，但SFTSV导致过度炎症的机制尚不清楚。本课题初步研究发现SFTSV感染多种细胞都会诱导IL-1β和 IL-8等高表达，而敲低天然免疫信号蛋白MAVS表达可强烈下调该反应，提示MAVS可能在SFTSV致炎反应中发挥重要作用。MAVS不仅是模式识别受体RLRs信号通路中的关键接头蛋白引发免疫和炎症反应，还参与NLRP3炎症小体激活过程。我们拟以炎症反应机理为重点，在细胞及动物模型水平系统深入地探究RLRs/NLRP3-MAVS等信号在SFTSV致炎中的作用及其机制，揭示MAVS与SFTSV炎症病理的相关性，为SFTSV等新发病毒致病机理的深入阐释及疾病防治奠定基础。

近年来，在世界各地陆续发现了多种新型布尼亚病毒。其中，发热伴血小板减少综合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)、HRTV (Heartland virus)、GTV (Guertu virus) 已被归类为新建立的斑阳病毒属（Banyangvirus genus）。SFTSV作为一种代表性的新发高致病性布尼亚病毒，可通过蜱虫叮咬或者人与人之间接触传播，导致发热伴血小板减少综合征 (SFTS)，临床表现主要包括发热、血小板减少、白细胞减少、胃肠道症状、出血等，并常伴有“炎症因子风暴”，诱发休克、多器官功能衰竭等，平均致死率约为12%。然而，目前对这些病毒致炎、致病的机理仍不清楚。本研究中，我们主要以在我国首次分离鉴定的SFTSV和GTV为研究对象，围绕这些病毒的炎症激活和免疫逃避机制展开研究。首先，阐述了RLRs (RIG-I-like receptors)-MAVS信号 在SFTSV诱导的炎症免疫反应中的作用及机制，揭示了SFTSV感染诱导炎症免疫反应的重要机理。此外，还发现SFTSV通过NSs蛋白拮抗TRIM25，从而下调RIG-I泛素化激活，逃避宿主抗病毒免疫响应。这些发现将有助于对SFTSV致炎、致病机理的认识，并可能促进抗病毒治疗的研究。而在GTV的研究中，发现了GTV通过NSs蛋白对干扰素抗病毒系统高效的拮抗作用并揭示了其中的分子机制。在该部分研究中，我们发现GTV NSs不仅能形成类似SFTSV NSs的包涵体，而且会诱导一种独特的纤维状胞质结构，两种结构都与GTV NSs的免疫干扰作用相关，说明GTV NSs可能是一种与其他斑阳病毒NSs有所不同的新的病毒致病因子，GTV NSs展示出的强力免疫拮抗活性支持我们前期对GTV作为一种潜在的高致病性病原的推测。