高血压致心肌重塑进程中Nix对心脏成纤维细胞的调控作用及其分子机制

Molecular regulation mechanism of hypertension induced myocardial remodeling remained unclear. Our previous study firstly found that Nix upregulation in cardiac fibroblasts was induced by hypertention and associated with cardiac fibrosis. The content of the present research including exploring in the rule of cell distribution in the process of hypertension induced cardiac remodeling and expression of myocardial Nix expression, investigating into the effects of cardiac fibroblasts level TGF-β1/Smad signal pathway, to reveal the important biological function of Nix in cardiac fibrosis; Exploring the control effect and molecular basis of Nix on cardiac fibroblasts endoplasmic reticulum IP3R channel, studying its effect on intracellular calcium homeostasis and TGF-β1/Smad pathway, to reveal the molecular regulation mechanisms of Nix in myocardial fibrosis; Studying the regulatary effect of Nix expression during hypertension in myocardial fibrosis, exploring the PKC/Sp1/GC-box signal pathway, to reveal a new cellular and molecular mechanism of hypertension induced myocardial remodeling. The research will provide new evidence for understanding the biological mechanisms of hypertention induced myocardial fibrosis, and provide a new idea in controling the hypertention induced cardiac remodeling.

心脏成纤维细胞在高血压导致心脏重塑中生物学作用的分子调控机制远未阐明。本项目组在前期研究中率先观察到Nix在高血压大鼠心脏成纤维细胞高表达并与心脏纤维化效应相关。本项目拟通过系统研究，探索高血压诱导心脏重塑进程中Nix的细胞分布与表达规律，研究心肌成纤维细胞Nix表达水平对TGF-β1/Smad信号通路的影响及其纤维化效应，揭示Nix对心肌纤维化机制的调控作用；探索Nix对心肌成纤维细胞内质网IP3R通道活性的调控作用及其分子基础，研究其对细胞内Ca2+稳态及对TGF-β1/Smad信号通路的影响，揭示Nix调控心肌纤维化机制的关键分子途径；研究高血压状态下NE对心脏成纤维细胞Nix表达的调控，探索其PKC/Sp1/GC-box信号通路，揭示一种新的高血压诱导心肌重塑的细胞分子机制。为深刻阐明高血压诱导心肌纤维化的生物学基础提供新的科学依据，为控制高血压所致心脏重塑提供新的思路。

心脏成纤维细胞在高血压导致心脏重塑中生物学作用的分子调控机制远未阐明。本课题组通过腹主动脉缩窄成功建立了高血压致心脏重塑的整体动物模型，了解了在高血压致心脏重塑进程中 Nix 的表达不仅与心肌肥厚、细胞凋亡密切相关，而且与心肌纤维化的发生发展密切相关；并进一步探索其在高血压致心脏重塑进程中的细胞分布特征，初步确认了在高血压致心脏重塑进程中Nix不仅在心肌细胞中表达增加，而且在心脏成纤维细胞表达增加更显著。此外离体实验证明了Nix表达与NE诱导的心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白表达密切相关，提示其可能是纤维化发生的重要介导分子。随后通过高表达与干扰腺病毒载体调控Nix的表达，探索其对心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白表达的调控作用，阐明了Nix在心脏成纤维细胞中的促纤维化作用。并进一步探索其发挥促纤维化作用的分子机制，确定了Nix主要通过Ca2+-TGF-β-Smad通路调控纤维化的发生。此外，建立高血压致心脏纤维化的整体动物模型和离体细胞模型，结合肾上腺素受体阻滞剂及PKC抑制剂的应用，确认了NE-AR-PKC通路参与了高血压诱导的Nix的表达。以上结果的发现不仅有助于深刻了解Nix在高血压致心脏重塑中的生物学作用及其分子基础，而且对于探索高血压导致的心脏重塑的防治药物的靶标提供了新的科学依据。