新型肿瘤血管靶向栓塞化疗体系原位立方液晶载药系统的研究

Transarterial and chemoembolization (TACE) has been widely accepted as a choice for treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). As the most important factor influencing the TACE effects, the traditional embolic materials used to treat HCC is difficult to deliver through microcatheter, penetrate into nidus, and embolize completely. Therefore, a search for an embolic material with optimized embolic characteristics and improved biocompatibility is mandatory. Earlier findings confrimed that the phytantriol cubic liquid crystalline phase in-situ is an ideal new non-adhesive liquid emobolic material with characteristic of technical feasibility, safety controllability and embolize effectiveness, durability and stability. However, the feasibility of the phytantriol cubic liquid crystalline phase in-situ as chemotherapy drug carrier applied in TACE is unknown. The preliminary study found that the phytantriol cubic liquid crystalline phase in-situ release drug incomplete and unstable. Morevoer, its drug loading was too low to meet clinical demand. Therefore, this project intends to improve these drawbacks through optimizing formulation, and investigate the effect of the optimized formulation on the in vitro performance. And in vivo studies were conducted in rabbits bearing VX2 tumors to asses the efficacy and pharmacokinetics of this optimized phytantriol cubic liquid crystalline phase in-situ.

我国肝癌发病率高，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期肝癌的首选疗法，化疗栓塞剂是该法的关键。目前，传统的栓塞材料存在异位栓塞、栓塞不彻底及操作不便等缺陷，如何寻找突破口有效地改善上述缺陷？前期的工作已经证明了原位植烷三醇立方液晶是一种理想的新型非粘附性液体栓塞材料，其栓塞肝动脉具有技术可行性和安全可控性，栓塞有效性、持久性和稳定性的特点，那么，其作为化疗药物载体并应用于TACE的可行性如何？本课题组初步的研究发现此原位立方液晶具有释药不完全、不稳定且载药量低等现象，因此，改善其载药释药特性是亟待解决的问题。本项目拟探讨相关现象机制，针对所存在的弊端和问题通过筛选脂质及表面活性剂等一系列辅料，改变优化处方组成以调控载药释药特性，并考察优化处方对原位液晶体系晶相及体内外相关性能的影响，建立兔VX2肝肿瘤模型以明确其化疗栓塞治疗肝癌的效果，旨在构建具有自主知识产权的化疗栓塞剂。

研制新型的化疗栓塞载体是目前介入治疗领域中的趋势。本课题组研制的新型液体栓塞材料原位植烷三醇立方液晶作为化疗药物载体具有释药不完全、不稳定及载药有限等现象，本研究针对这些不足，在处方筛选及优化等方面进行深入广泛的试验研究和大量的技术改造工作，使之兼为良好释药体系的同时不失优越的原位特性及栓塞效果。. 本研究选择羟基喜树碱作为模型药，通过考察已被文献证明可改善立方液晶载药释药性能的聚乙二醇类、吐温、甘油油酸酯类或Gelucire系列等辅料对原位立方液晶体系的影响，筛选优化原位体系处方，调节药物释放并考察优化处方对原位液晶体系晶相及栓塞性能的影响，并探讨相关作用机制。研究发现，植烷三醇对羟基喜树碱的吸附作用以及释药过程中随着时间的推移液晶晶相的转变均会导致药物释放不完全从而不利于药物生物利用度；通过筛选辅料经正交设计优化后的处方，其药物释放率、释放稳定性以及载药量均能满足要求，且优化的处方具有较低的溶胶粘度和较高的凝胶强度，快速的响应性能及显著的触变性，而细胞毒性试验、全身急性毒性试验、溶血试验等一系列生物相容性试验均证明优化的处方具有良好的生物相容性；通过原位植烷三醇立方液晶栓塞正常家兔肝动脉后行血管造影实验，发现其作为栓塞材料具有技术可行性、栓塞有效性及安全性，操作过程注射阻力小，无粘管现象；利用四甲基偶氮唑盐技术评价羟基喜树碱原位植烷三醇立方液晶对肝癌细胞Hep G2的体外抑瘤活性，研究发现，羟基喜树碱原位植烷三醇立方液晶比羟基喜树碱溶液对肝癌细胞Hep G2具有更强的诱导凋亡作用，两者的IC50有统计学差异（p<0.05）；建立兔VX2移植性肝癌模型，评价羟基喜树碱原位植烷三醇立方液晶栓塞治疗肝癌的疗效及考察羟基喜树碱的药代动力学，结果表明，治疗组的肿瘤生长速度比生理盐水组的缓慢，1周后两者之间具有统计学差异（p<0.05），而药代动力学实验证明羟基喜树碱主要浓集于肿瘤及肝，外周组织浓度低，毒性作用小，具有良好的靶向抗癌效果。. 本研究为立方液晶的开发利用提供科学依据，促进立方液晶在医药领域的发展；并构建具有自主知识产权的化疗栓塞剂研发体系，为其研发技术提供一种新的思路及方法。