对可溶性环氧化物水解酶在阿尔茨海默症中的作用机制的研究以及其抑制剂的治疗效果的评价

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease. However, the precise mechanisms underlying AD pathogenesis is still unclear and there is no therapeutic drug in clinic. Therefore, the development of novel therapeutic drugs is needed. Accumulating evidence suggests that neuroinflammation processes play a central role in the pathogenesis of AD. In addition, our previous studies showed that soluble epoxide hydrolase (sEH) play a key role in the inflammatory-induced diseases, and sEH inhibitor showed potent anti-inflammatory and anti-depressant and neuroprotective effects.According to these evidences, in this study, we will focus on epoxy fatty acids and its metabolic enzyme sEH, to investigate the role of sEH in pathogenesis of AD, and therapeutic effects of sEH inhibitor.

阿尔茨海默症为常见的慢性神经退行性疾病，目前对其发病机制尚不明确，临床上并没有根本上的治疗药物，因此给社会带来了沉重的负担，而针对其详细发病机制以及新型治疗药物的研究显得迫在眉睫。众多研究表明，神经性炎症在阿尔茨海默症的发病机理中发挥着重要作用。此外，根据研究报道和我们近期的研究成果现实，可溶性环氧化物水解酶在炎症引起的各种疾病当中发挥着至关重要的作用，其抑制剂具有很好的抗炎症，抗抑郁以及神经保护作用等作用。根据这些证据，我们推测可溶性环氧化物水解酶可能在阿尔茨海默症的发病机制中也发挥着重要作用。因此，本项目以环氧脂肪酸及其代谢产物为出发点，通过运用阿尔茨海默症动物模型来观察和分析可溶性环氧化物水解酶在阿尔茨海默症的发病机理中的详细作用机制，探讨其作为新型治疗靶点的可能性以及其抑制剂作为治疗药的可行性。

阿尔茨海默症为常见的神经退行性疾病，目前其详细发病机制仍然不明，临床上并没有根本上的治疗方法和药物。本项目以可溶性环氧化物水解酶（sEH）为出发点，运用阿尔茨海默症动物模型以及患者由来的人工诱导多能干细胞（iPSCs）模型，探索了sEH在AD发病机制中的作用机制，以及其作为潜在治疗靶点的可能性。通过研究发现，在AD患者由来的iPS细胞中以及AD模型小鼠的脑中，sEH以及铁代谢与铁死亡相关基因的表达出现显著异常。并且，sEH的抑制剂以及sEH的基因缺失可以有效的改善 APP/PS1小鼠学习与记忆等行为的缺失，抑制β淀粉样蛋白的异常累积。同时，我们还通过研究发现，APP/PS1小鼠的认知功能异常可能与海马区的铁代谢紊乱以及神经元铁死亡有密切联系，并且 sEH在APP/PS1引起的铁代谢异常和神经元铁死亡中发挥着重要调控作用。这些研究结果显示，在 AD引起的认知功能障碍中，神经元的铁代谢异常以及铁死亡的发生发挥着重要作用，而sEH可能通过调节铁代谢的异常，抑制铁死亡的发生，进而改善认知功能障碍。