IL-11R介导的分子探针对前列腺癌及骨转移抗癌作用及机理研究

Currently there is no effective treatment on advanced prostate cancer (especially the androgen independent cancer) with bone metastasis. The life quality and survival duration of these patients is poor. Our early research showed interleukin 11 receptor would be a potential target for prostate cancer and bone metastasis. Based on this, we hypothesize a molecular probe for therapy use targeting IL-11 receptor could be an interesting treatment for prostate cancer and bone metastasis. In this project, we will use CGRRAGGSC, a nonpeptide with high affinity to IL-11 receptor, labeling with radionuclide samarium-153 or anticancer tranditional Chinese medicine gabogic acid (GA). These two molecular probes will be done respectively for stability, affinity and biological activity detection. Separated and combined application of these molecular probe will set up for in vivo and in vitro intervention study on cell lines and animal models, using multi-detection methods with molecular imaging, pathology and molecular biology technology. The purpose of this project is to find out the anti-cancer effects, possible radiation sensitization and synergistic effects, and potential mechanism of IL-11 receptor mediated molecular probes, that will open our minds for effective treatment on prostate cancer and bone metastasis.

目前临床上尚缺乏对晚期前列腺癌（尤其是非雄激素依赖型前列腺癌）及骨转移有效的治疗手段，影响了前列腺癌患者的生活质量及生存期。课题组先期研究发现IL-11受体（IL-11R）能够作为前列腺癌及骨转移灶的潜在靶点，为此，提出假说：通过构建对IL-11R特异性靶向的分子探针，达到对前列腺癌及骨转移灶有效治疗目的。本项目拟进行放射性核素153Sm、抗癌中药藤黄酸（GA）分别标记对IL-11R具有高亲和力的九肽CGRRAGGSC，构建分子探针并进行稳定性、亲和力及生物活性检测；单独及联合应用标记探针对前列腺癌细胞及动物模型进行体内外干预，采用分子影像技术、病理学及分子生物学检测手段，从分子、细胞、组织及动物水平多层次探讨IL-11R介导的分子探针产生抗癌效应和可能发生的辐射增敏、增效减毒作用，阐明靶向治疗的分子机制，为前列腺癌及骨转移的有效治疗提供新的思路。

目前临床上尚缺乏对晚期前列腺癌（尤其是非雄激素依赖型前列腺癌）及骨转移有效的治疗手段，影响了前列腺癌患者的生活质量及生存期。课题组先期研究发现IL-11受体（IL-11R）能够作为前列腺癌及骨转移灶的潜在靶点，为此，提出假说：通过构建对IL-11R特异性靶向的分子探针，达到对前列腺癌及骨转移灶有效治疗目的。课题组首先合成IL-11类似物九环肽KC CGRRAGGSC及其修饰肽，采用放射性核素或抗癌中药藤黄酸（GA）进行标记，成功构建IL-11R靶向分子探针153Sm/99Tcm–DTPA-KC GRRAGGSC、131I-Tyr-KC CGRRAGGSC、 68Ga-NOTA-KC CGRRAGGSC及 GA-KC GRRAGGSC。通过直接细胞免疫荧光、放射性受体配体结合分析评估不同合成肽对前列腺癌细胞的特异性结合能力；构建PC-3M荷瘤裸鼠皮下移植瘤模型及骨转移模型，多模态体内成像方式评价标记分子探针体内靶向性。结果证实证明标记的分子探针具有良好的体内外生物学活性，能够特异性聚集在肿瘤病灶内，具有较高的靶与非靶比值，并具有迅速循环清除的特点。IL-11Rα可以作为前列腺癌及骨转移肿瘤靶向显像及治疗的靶点。放射性核素标记分子探针体内外干预实验研究，提示IL-11R为靶向的分子探针对于前列腺癌细胞的增殖和迁移有明确抑制作用，并且具有剂量依赖性；随着治疗剂量加大，肿瘤组织IL-11R表达相对减低。联合中药藤黄酸标记分子探针GA-KC CGRRAGGSC给药干预研究，证实GA-KC CGRRAGGSC及131I-Tyr-KC CGRRAGGSC联合给药对前列腺癌细胞具有协同拮抗作用，可使早期及晚期凋亡细胞比率明显增加。课题组采用分子影像技术、病理学及分子生物学检测手段，从分子、细胞、组织及动物水平多层次探讨IL-11R介导的分子探针产生抗癌效应和可能发生的辐射增敏、增效减毒作用，阐明靶向治疗的分子机制，为前列腺癌及骨转移的有效治疗提供新的思路。 IL-11R介导的分子探针亦有望用于表达IL-11R肿瘤的核素靶向诊断，对IL-11R表达阳性肿瘤治疗有潜在的应用前景。