FOXO 转录因子在神经母细胞瘤分化中的生物学功能研究

人神经母细胞瘤(NB)是威胁儿童生命的三大肿瘤之一，临床治疗的最新方向是通过诱导NB细胞分化而逆转其恶性进程。已有研究表明，血小板衍生生长因子PDGF可促进NB细胞的分化，提示PDGF-PDGF受体（PDGFR）信号通路对NB细胞分化有重要影响。关于PDGFR的调控，目前的研究主要集中在蛋白质的翻译后修饰，而关于受体在转录水平的调控及其上游转录因子的鉴定，报道甚少。过度活化的mTOR能够下调PDGFR的转录，但具体机制尚不清楚。我们的初步结果表明：激活FOXO转录因子可以诱导PDGFR的转录，mTOR与FOXO分子存在相互作用。本项目拟研究FOXO在NB细胞分化中对PDGFR表达的调控机制；探讨FOXO分子参与NB细胞分化的生物学功能及分子机理，阐明mTOR对FOXO转录活性的调控模式，为神经母细胞瘤疾病的治疗和预后提供重要的理论依据。

神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)是起源于交感肾上腺链的恶性实体瘤, 在神经母细胞瘤的发病过程中一个关键的早期事件就是成神经细胞分化停滞在不同阶段。TPA和PDGF-BB可诱导神经母细胞瘤细胞发生终末分化，然而参与调控这一分化过程的信号通路和具体分子机制目前并不十分清楚。本研究论文发现敲低细胞内FOXO的表达能够削弱TPA和PDGF-BB诱导的神经母细胞瘤细胞的分化；活化的FOXO能够在生理条件和应激刺激条件（如血清饥饿）下，通过与PDGFRA基因的启动子结合转录调控PDGFRA的表达；PDGFRA表达缺失能够显著抑制TPA和PDGF-BB所诱导的神经母细胞瘤细胞的神经突触的形成；外源表达的PDGFRA能够“逆转”FOXO表达缺失所导致的细胞分化缺陷。本研究论文的结果表明在TPA和PDGF-BB诱导神经母细胞瘤细胞分化的过程中， FOXO-PDGFRA通路对神经母细胞瘤细胞分化起重要作用， PDGFRA是FOXO调控神经母细胞瘤细胞分化的关键下游靶分子。