朊病毒入侵宿主机体细胞后,在胞内复制、蓄积,最终引起细胞的损伤机制仍不明确。诸多研究表明,自噬功能的损伤是Prion疾病发生的重要原因之一,自噬在朊病毒清除机制中发挥重要作用。本研究利用shRNA干扰技术,制备cystatin B基因缺失细胞株和基因缺失小鼠,从而增加自溶酶体和溶酶体系统中组织蛋白酶的活性,改善溶酶体蛋白水解功能。从体内、体外实验研究cystatin B缺失后细胞内PrPSc表达水平的变化,研究其对PrPSc清除的作用机制。为治疗传染性海绵状脑病靶位点的研究提供新的理论依据和技术支持。
自噬溶酶体途径是哺乳动物降解蛋白的主要途径。自噬对于神经元内环境稳态的维持具有重要作用,已有证据表明,自噬功能的损伤将引起异常蛋白的蓄积,进而损伤细胞器。这种蓄积可能与突触功能的损伤,细胞压力的变化以及神经元的死亡有关。异常的自噬常发生于慢性神经退行性疾病过程中,如阿兹海默、帕金森、Prion疾病、亨廷顿疾病以及一些急性脑组织损伤疾病。但是目前对Prion疾病和自噬作用的关系研究尚不清楚。本研究主要靶向于Prion疾病中,CystatinB调控自噬作用与神经元凋亡的关系。研究结果表明:CystatinB的缺失可显著减轻由PrP106-126多肽诱导的神经元凋亡,并且这种调控作用与细胞线粒体损伤的减轻有关;进一步探索机制发现,CystatinB的缺失是通过激活自噬作用,进而减轻PrP106-126对神经细胞的线粒体损伤和神经元的凋亡作用。本研究一方面证明了Prion疾病中,对神经元的损伤作用可以通过增强自噬作用而缓解;另一方面CystatinB可作为调控自噬的关键蛋白减轻神经元的损伤,因此,本研究为Prion疾病治疗靶向阻断药物的筛选提供了理论依据和技术支持。
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数据更新时间:2023-05-31
DNAgenie: accurate prediction of DNA-type-specific binding residues in protein sequences
氧化应激与自噬
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