PTEN缺失介导的自噬障碍参与Trastuzumab原发性耐药的机制研究

HER2阳性乳腺癌的Trastuzumab原发性耐药普遍存在，高比例（~50%）的PTEN缺失是重要原因，但其下游精确机制并不清楚。本研究将应用RNA干扰的方法制成乳腺癌细胞PTEN低表达的Trastuzumab原发耐药裸鼠模型，确定PTEN表达水平对自噬水平的影响，然后利用多种调控自噬的工具药结合对促自噬基因LC3的表达调控来检验PTEN缺失介导的自噬水平变化对Trastuzumab原发耐药的影响，从而确定PTEN缺失- - 自噬水平降低- - Trastuzumab原发耐药三联反应的因果关系。本研究还将进一步在临床标本上验证PTEN缺失、自噬水平降低与Trastuzumab治疗反应的关系。该研究有助于深入理解Trastuzumab原发性耐药机制，为发展更加精确有效的HER2靶向治疗药物提供理论依据。

本项目“PTEN缺失介导的自噬障碍参与Trastuzumab原发性耐药的机制研究”，通过本项目我们确定PTEN/AKT通路介导的自噬发生紊乱是Trastuzumab耐药的重要因素；进一步进行了裸鼠成瘤实验，结果与细胞水平观察到的一致，敲除PTEN后自噬障碍且对Trastuzumab敏感性下降。这将为临床上治疗Trastuzumab耐药乳腺癌患者寻找逆转耐药的靶点提供重要的临床前研究依据。在本项目支持下，我们还进行了一系列Trastuzumab及乳腺癌相关的临床试验，文章已发表在Med Oncol (2012) 29:3222–3231；Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-012-0885-0 .在项目进展过程中，我们与美国Baylor Medical College的Prof. Yi Li实验室进行了合作，项目负责人与Prof. Yi Li通过互访建立了良好的合作关系。通过项目的开展，培养了课题组4名硕士研究生。