桩蛋白leupaxin在白血病发病中的作用及其机制研究

整合素参与的信号转导能促进白血病细胞与骨髓微环境的粘附，进而增强白血病细胞的生存及增殖能力、保护其免受化疗药物损伤、促使其向髓外浸润，是导致白血病复发难治的主要原因之一，其详细机制值得深入探讨。桩蛋白leupaxin是一种重要的细胞骨架蛋白，能为整合素介导的信号转导提供反应支架。课题组的前期研究发现：leupaxin在一种新发现的急性白血病相关染色体易位中被累及，提示其可能参与白血病发生。本研究拟通过检测leupaxin在不同类型白血病中的表达以确立其与白血病的相关性；采用一系列细胞模型和白血病髓外浸润动物模型探讨其在白血病发生、对化疗耐药以及髓外浸润中的作用。研究结果将可能为白血病发病机制的阐明提供新的科学证据，并有望发现新的白血病预后标志和治疗靶点。

整合素参与的信号传导能促进白血病细胞与骨髓微环境的粘附，进而增强白血病细胞的生存及增殖能力、促使其向髓外浸润，是导致白血病复发难治的主要原因之一。桩蛋白leupaxin(LPXN)是一种重要的细胞骨架蛋白，能为整合素介导的信号转导提供反应支架。课题组的前期研究发现：LPXN在一种新发现的急性白血病相关染色体易位t(11;21)(q12;q22)中被累及，提示其可能参与白血病发生。本研究首先通过定量PCR检测LPXN在不同类型恶性血液病中的表达，结果发现LPXN基因在部分AML、B-ALL、CLL及MM中表达明显上调。进一步的研究结果发现：(1) LPXN能促进AML细胞的增殖，增强其与纤粘连蛋白Fn的粘附能力和跨Matrigel的侵袭能力。(2) LPXN过表达可促进整合素家族信号分子integrin α4、integrinα5、integrin β1以及MAPK通路相关信号分子在AML细胞系中的表达。(3) LPXN过表达可增强AML细胞分泌基质金属蛋白酶MMP9(pro-MMP9)、MMP2的能力。(4) 过表达LPXN的K562细胞形成皮下瘤的能力较空载体组明显增强。上述结果共同提示：LPXN可参与白血病的发生，促进AML细胞系的增殖、与Fn的粘附以及跨膜，其机制可能与LPXN参与integrin α4β1和/或integrin α5β1介导的信号传导，激活MAPK信号通路，以及影响MMP家族的表达有关。本研究结果为LPXN基因参与白血病发生提供了可靠的依据。