铁限制性调控在仔猪抗感染免疫中的作用及机制研究

Iron deficiency in piglets is a susceptible nutritional deficiency disease. Iron supplementation has been proved to be beneficial and used widely in pig breeding. However, it is no work for piglets under diarrhea or infection stress. Iron is an essential nutrient for both animals and pathogens. Given the absolute requirement for iron by virtually all pathogens, an important facet of the innate immune system is to limit iron availability to invading microbes in a process termed nutritional immunity. The project will take piglets as mode animals to figure out the relationship between iron homeostasis and innate immune defense. Researches will tackle the challenging questions how the innate immune system strengthens iron-withholding defenses to response to infection, ensuring that host-pathogen interface remains an ever-evolving battleground for iron. It is possible to design therapies that manipulate the hepcidin axis to confer tolerance to infectious diseases. The results will be expected to be beneficial in treating infectious diseases that are exacerbated by iron supplementation.

仔猪缺铁症是仔猪的易发病，而给仔猪补铁也已成为普遍认可和使用的常规手段。然而，在仔猪腹泻或感染应激下补铁却适得其反。由于铁是动物机体和病原体生长需要的共同营养素，争夺铁这一稀缺资源已成动物体与病原体间的一场战役。但目前对于仔猪是否通过减少游离铁来控制细菌感染的免疫作用及机制尚不清楚。本项目拟在系统阐述仔猪铁代谢与免疫功能关系的基础上，通过构建仔猪体内染菌模型和铁代谢异常模型，聚焦机体铁螯合对病原体生长的抑制调控，运用分子生物学、细胞生物学和免疫学等手段，从基因、蛋白、细胞、组织等不同层次探讨铁限制性调控对仔猪抗感染免疫的影响，并分别从细菌铁受体、铁调素和巨噬细胞角度进一步探索其调控的可能机制，为从限铁途径寻找抗菌物质提供新思路，为在感染条件下仔猪缺铁症的预防和控制提供新视角。

缺铁症是仔猪的易发病，给仔猪补铁是普遍使用的常规手段。然而，在仔猪腹泻或感染应激下补铁却适得其反。铁是动物和病原菌生长需要的共同营养素，争夺铁这一稀缺资源已成两者间的一场战役。但对于仔猪是否通过减少游离铁来控制细菌感染的免疫作用及机制尚不清楚。本项目聚焦机体铁螯合对病原体生长的抑制调控，系统研究了铁限制性调控对仔猪抗感染免疫的影响及调控的可能机制。研究结果表明：（1）仔猪铁代谢紊乱对其机体铁含量、铁调控相关基因和蛋白表达、十二指肠发育、肠道通透性及完整性、肠道免疫因子表达及单核细胞吞噬活性等方面产生了不良影响。缺铁易引起肠道和免疫系统发育缓慢，造成消化吸收障碍和免疫力低下。铁过载则易引起氧化应激损伤。（2）仔猪染菌显著提高了铁调蛋白hepcidin表达水平，降低了膜铁转运蛋白FPN水平，使细胞铁输出造成障碍，引起组织中铁储存增加，血铁含量减少，仔猪表现出一定的缺铁倾向。同时，机体又提高嗜铁蛋白Lcn2表达，结合细菌分泌的铁载体来限制细菌获取铁，影响其增殖。因此，在细菌感染情况下补铁反而加重感染，提高死亡率。（3）巨噬细胞作为参与铁代谢的免疫细胞，在维持铁稳态与抵抗病原体的感染中发挥着精确的调节功能。巨噬细胞对不同类型病原菌具有完全不同的铁代谢调控方式。胞内菌鼠伤寒沙门氏菌感染能减少巨噬细胞对胞外铁的摄取，促进胞内铁向外转运，从而减少胞内菌增殖所需要的铁离子数量；而胞外菌大肠杆菌K88的感染却促进其对胞外铁的摄取，减少胞内铁的外排，增加胞内铁的储存，从而减少胞外菌增殖所需要的铁。（4）Lcn2、乳铁蛋白及其受体在细菌感染机体后均在各组织及血液中大量表达，说明其在机体的抗感染免疫中发挥着重要作用。以上结果有利于认识感染情况下仔猪免疫与铁代谢的关系，为从限铁途径寻找抗菌物质提供新思路，为在感染条件下仔猪缺铁症的预防和控制提供新视角，对促进仔猪健康生长具有重要的理论和实践意义。